[发明专利]具有Janus激酶抑制活性的桥环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种具有Janus激酶抑制活性的桥环化合物。

背景技术

JAK/STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，许多细胞因子如干扰素(IFN)家族、糖蛋白130(gp130)家族、γ-C家族及单链家族均能激活该信号通路。细胞因子受体的信号转导链带有JAK酪氨酸蛋白激酶，当这些细胞因子与细胞表面特异受体结合后，信号转导链上的JAK分子发生聚合且相互磷酸化而激活，并通过释放磷酸根(P)使另一条受体链胞内段上的酪氨酸残基(Y)发生磷酸化成为PY，这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site)，从而招募带有SH2结构域的转录因子STAT，此时STAT中的酪氨酸也从活化的JAK获得磷酸根而激活，并形成同源二聚体，与受体分离后，其核定位信号暴露而进入核内，与靶基因结合，调控基因的转录，

目前，JAK抑制剂已经是药物开发的热门方向，辉瑞在2012年11月年推出了首个治疗类风湿性关节炎(RA)的口服JAK3抑制剂Xeljanz(托法替尼)。Galapagos推出首个选择性JAK1抑制剂Filgotinib，2012年11月IND申请获批；礼来在2016年1月宣布向FDA提交了baricitinib治疗轻至重度RA的药物baricitinib，成为托法替尼之后距离上市最近的JAK抑制剂。AbbVie于216年1月启动了ABT-494的III期研究，主要评估ABT-494治疗对常规药物响应不足和未接受过甲氨蝶呤治疗的RA患者的疗效,大量的类似药物研发仍在进行中。

以RA治疗为目标的JAK抑制剂药物开发正方兴未艾，极具临床应用前景。

发明内容

本发明的目的在于揭示一种具有Janus激酶抑制活性的桥环化合物，用以对炎症、过敏性反应及免疫疾病实现更为优秀的治疗效果。

为实现上述目的，本发明提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，式(Ⅰ)中：

A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B选自C和N；

R选自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者卤素；

R₁选自H、OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基；

R₂及R₃同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆杂烷基、被取代的C₃-C₆元环烷基、被取代的C₃-C₆元杂环烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆杂烷基、未取代的C₃-C₆元环烷基或者未取代的C₃-C₆元杂环烷基。

进一步的，上述式Ⅰ的化合物或其他药学上可接受的盐，用于预防性或者治疗性抑制免疫反应。

进一步的，上述式Ⅰ的化合物或其他药学上可接受的盐，其特征在于，用于抑制哺乳动物的免疫反应。

同时，本发明还提出了一种药物组合物，包含上述式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受的盐。