[发明专利]一种雷米普利的精制方法

说明书

本发明涉及化学合成领域，具体公开了一种雷米普利的精制方法。该方法包括以下步骤：将雷米普利粗品溶解在有机醇中，用碱液调pH7.0～9.0，搅拌，降温，然后滴加反相溶剂A，滴加完毕后搅拌，抽滤、收集固体，将得到的固体溶于水中，加入有机溶剂B，用酸调pH4.0～6.0，搅拌静置分液，收集有机层，冷却析晶，抽滤即得雷米普利纯品。本发明所述方法工艺简单，重复性高，产品纯度高，质量稳定，精制过程所使用有机溶剂少，条件温和，易于放大，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种雷米普利的精制方法。

背景技术

雷米普利(Ramipril)化学名称为(S)-2-[N-(1-乙基羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：

雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。

专利CN1106386A提供了一种雷米普利的制备方法，分别以环戊二酮为原料，合成氮杂二环，以丁烯二酸酐为原料合成侧链部分，然后在缩合剂的条件下，合成缩合产物，然后氢解，得到最终产品雷米普利。该方法虽然提供一种合成5个不对称分子构型的方法，但是步骤繁琐，不利于工业生产，也未提及相关产品纯度。其他采用缩合剂的方法，如US5061722，CN94107461.7、CN200880115963.9都是通过使用缩合剂直接生成酰胺键，常规缩合试剂有TBTU、EDC、DIC等，这些试剂的使用会因为价格昂贵的原因而增加生产成本，而且缩合剂参与反应生成杂质在溶剂介质中残留多，不易除去，影响产品质量。

专利CN105777611A和CN106748966A提供了一种雷米普利中间体2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法，并未提及粗品的精制方法。专利CN104513292A直接由化合物(s,s,s)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在缩合试剂作用下反应，再经催化氢化脱保护、精制得到雷米普利。虽然该专利得到了较高纯度的雷米普利，同时也提及了用乙酸乙酯直接精制粗品的方法，但是它的方法只适用于以该路线合成出的粗品，对其他路线得到的粗品不能很好的纯化，而且纯化过程中溶剂用量偏大，时间偏长，不利于三废的处理和降低反应成本。

由于雷米普利在缩合反应中用到缩合剂，在反应中容易分解且难以除去，同时雷米普利是通过多步反应化学合成得来，在反应的过程中容易发生副反应，在合成酰胺键和氢解过程中，由于温度的影响会生成相关杂质，从而引入其他的杂质。手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度普遍较低，这就迫切需要一种好的纯化方法来纯化雷米普利。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种雷米普利的精制方法。

发明人在试验中发现，雷米普利合成中的相关杂质主要为以下四个，(1)分子内环合生成的二酮哌嗪化合物、(2)分解生成二羧酸化合物、(3)分子间反应生成的二聚物、(4)氢解杂质，其结构式如下：