[发明专利]一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其结构通式如式（I）所示；其中，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基中一个或多个。本发明提供的化合物不仅制备方法简单、产率高、结构新颖，还具有良好的抑制PDE4的活性，其抑制效果最佳可达到IC₅₀为1.7±0.3μM；所述化合物作为PDE4抑制剂，在预防与治疗磷酸二酯酶调控的疾病中具有潜在的应用价值，如在哮喘和慢性肺梗阻疾病治疗中的应用。

技术领域

本发明属于杂环化合物合成领域，具体地，涉及一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

磷酸二酯酶IV（PDE4）是参与免疫、炎症和呼吸道平滑肌细胞中环腺苷酸（cAMP）代谢的主要酶，能特异性水解cAMP生成5’-AMP，降低胞内cAMP水平，使胞内cAMP/cGMP比例失衡，从而引发哮喘（Brain Res. Bull.2016, 122, 255-262；李峰，2008，山东大学硕士学位论文）。

慢性阻塞性肺病和哮喘是两种常见的呼吸系统疾病，已成为世界范围内严重威胁人民健康的疾病(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2015, 25, 4610-4614)。慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是一种严重的慢性呼吸系统疾病，它与肺部吸入有害气体和颗粒所产生的异常炎症有关，以不完全可逆的气流受阻为特征，病变呈渐进性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量（中华中医药学刊，2010,28, 1857-1860）。哮喘是由多种炎症细胞参与的慢性气道炎症，常伴有广泛而多变的气流阻塞，这种气道阻塞是可逆的（中国实用内科杂志，2013, 33, 615-622）。世界卫生组织（WHO）估计，到2020年，COPD可能成为人类第三致死原因（徐斐，2008，南京医科大学博士学位论文）。

虽然目前对于这两种疾病的治疗，已开发出一些药物用来减轻病人的痛苦，但是尚无可以根治这两种疾病的药物和方法。而其中PDE4抑制剂通过降低PDE4的活性，可抑制气道平滑肌内cAMP的水解，提高胞内cAMP水平，达到松弛气管平滑肌与抗炎效果，从而降低慢性阻塞性肺病和哮喘的发病率（Eur. J. Pharmacol.2015, 746, 14-21）。

因此，寻求高效的PDE4抑制活性的化合物对于预防和治疗慢性阻塞性肺病和哮喘具有极大的实际意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物。本发明通过在与呋喃相连的芳香环上取代不同的基团，制备得到取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物。所述化合物具有良好的抑制磷酸二酯酶IV（PDE4）的活性，可作为PDE4抑制剂应用于哮喘和慢性肺梗阻疾病的预防与治疗。

本发明的另一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

本发明所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其结构同时如式（I）所示：

其中，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基中的一个或多个。

优选地，所述R基为氢、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-甲基、4-甲氧基、2-硝基、3-硝基或4-硝基中至少一种。

更优选地，所述R基为4-甲基、4-甲氧基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-氯基、4-氟基或4-硝基中至少一种。