[发明专利]一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，包括：1）冻干前处理；2）预冻：将隔板温度设定为‑40℃至‑10℃，保温1‑4h，将隔板温度经0.5‑3h升温到‑2℃至0℃，并保温0.5‑3h，隔板温度经0.5‑3h降低至‑40℃至‑10℃；上述预冻步骤至少重复一次；3）主干燥阶段；4）解析干燥阶段：隔板温度在2‑30h内升温至10‑40℃，保持1‑5h，真空度保持极限真空；隔板温度维持不变，真空度升高至10‑200mbar，保持0.1‑5h。本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法。

背景技术

在药物微球制备过程中，高挥发性有机溶剂通常在冻干中很难除去，残留量较大，通常不建议使用，但是有些工艺过程中不可避免会使用此类溶剂。目前通常的方法是通过使用液氮冻干机，液氮冻干机的冷阱温度可降低至此类有机溶剂的凝固点以下，故可有效降低残留量，但设备制造难度高、造价昂贵。

美国专利US7247319中公开了一种改善微球流动性的方法，经过干燥筛P12Y6干燥后的微球流动性较差，需要在一定温度下放置一定时间改善流动性后才可以进行粉末分装步骤，该放置步骤虽然能得到较好流动性的微球样品，但是会严重影响生产进度，且产品长时间暴露将显著增加无菌风险。

因此有必要研究一种新的可缩短工艺时间以及能够改善微球流动性的工艺。

中国专利CN 106074400A公开了一种低乙醇残留的那曲肝素冻干工艺，经过冻干前预处理、预冻、一次干燥、解析干燥，最终得到那曲肝素钙，通过将乙醇沉淀的那曲肝素钙湿品，直接用纯化水溶解，进行冷冻干燥，经过冻干工艺生产出的那曲肝素钙，乙醇残留量≤0.5％，符合欧洲药典EP7.0中对乙醇残留项目的检测要求。

可知，该产品的乙醇残留量低于0.5%，可降低到0.4%左右。但是综合来看，该工艺得到的产品乙醇含量仍较高。

研究发现，使用冻干技术得到的微球流动性非常好，干燥完成后能够立即开展下一步分装工艺，但是常规的冻干方法得到的冻干利培酮微球乙醇残留量较高，因此有必要开发出一种能够进一步降低利培酮微球中乙醇含量的方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法。本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下，并且同时可以显著改善微球的流动性。该发明包括：预冻过程中加入一步退火工艺以及解析干燥末期升高真空度工艺。

本发明的具体技术方案为：一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，包括以下步骤：

1）冻干前处理：

将制备好的利培酮微球分散于乙醇溶液中进行洗涤以去除苯甲醇； 用纯化水冲洗并用纯化水分散利培酮微球，制得利培酮微球混悬液，转入冻干盘；

2）预冻：

将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，

将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，

隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；

上述预冻步骤至少重复一次。

3）主干燥阶段：

隔板温度在-40℃至-10℃保持10-30h，真空度0.1-0.3mbar；

4）解析干燥阶段：

隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持极限真空；