[发明专利]PA-824的合成方法

说明书

本发明涉及一种PA‑824的合成方法，属于医药化工技术领域。本发明所述的PA‑824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。本发明所述的PA‑824的合成方法，避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种PA-824的合成方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

PA-824又名Pretomanid，是一种硝基咪唑类化合物，作为结核病药物研究开发中非常具有开发前景的新一类药物，与传统结核药物相比，具有全新的结构和全新的抗菌机制，对MTB有很好的抑菌效果。目前处于三期临床状态。

Pathogenesis公司首先合成了PA-824，采用2,4-二硝基咪唑为起始原料经五步合成制得成品。随后，Pilho Kim等人将工艺改成以2-氯-4-硝基咪唑为起始原料，经五步反应制得成品。2,4-二硝基咪唑是一种爆炸物，故Pilho Kim等人用2-氯-4-硝基咪唑对工艺进行了改进。但是他们有一个共同的缺点就是在脱硅醚保护基反应上用了大量的四丁基氟化铵，四丁基氟化铵价格较贵并且较难除去，给后处理增加了诸多麻烦。特别是在工业化生产上有较大难度，不利于规模化生产。

硅醚是常见的羟基保护的方法之一。硅醚的脱保护也有多种方法。四烷基氟化铵如TBAF就是常见的脱硅醚保护的方法，其原理主要是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅氧之间的亲和性。但是在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子很难除去，并且季铵盐的质谱丰度又特别强，有时候会干扰产物的质谱检测。另外一种常见的脱硅醚保护的方法是使用酸性物质使硅醚裂解，因为硅醚在碱性条件下相对稳定，在酸性条件下不稳定，可用盐酸、醋酸、氢氟酸等等。但是，在PA-824的合成路线中却不能用酸性物质来脱硅醚保护，因为上一步用THP保护的羟基也会脱保护。

所以，如何方便、有效的脱硅醚保护，成了PA-824合成工艺中的一道难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种PA-824的合成方法，其避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。

本发明所述的PA-824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。

所述的PA-824的合成方法，包括以下步骤：

(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；

(2)化合物Ⅰ与THP(3,4-二氢吡喃)反应生成化合物Ⅱ；

(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；

(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；

(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824。

Sudha V.Ankala(Selective deprotection of either alkyl or aryl silylethers from aryl,alkyl bis-silyl ethers，Tetrahedron Letters 43(2002)4729–4732)报道了LiOH能使芳香的酚类硅醚脱保护，其公开了具体的制备方法，大体过程如下：将0.75mmol LiOH加入到0.25mmol bis-TBS ether和0.3mL DMF中，室温搅拌，至反应结束。然后加乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，然后加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂进行柱层析，得产品。但是该文献明确公开了上述方法并不能使脂肪族的硅醚脱保护。

本发明通过改变反应条件等，实现了用LiOH使脂肪族的硅醚脱保护。反应路线如下：