[发明专利]PA-824的合成方法有效
| 申请号： | 201711021346.X | 申请日： | 2017-11-17 |
| 公开（公告）号： | CN107915747B | 公开（公告）日： | 2020-11-10 |
| 发明（设计）人： | 苗得足;胡清文;李乐祥;于志波;王宏光;朱叙伟 | 申请（专利权）人： | 瑞阳制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D498/04 | 分类号： | C07D498/04 |
| 代理公司： | 青岛发思特专利商标代理有限公司 37212 | 代理人： | 赵真真;马俊荣 |
| 地址： | 256100 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | pa 824 合成 方法 | ||
【权利要求书】：
1.一种PA-824的合成方法，其特征在于：在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护；
包括以下步骤：
(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ与THP反应生成化合物Ⅱ；
(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；
(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824；
反应路线如下：
化合物Ⅲ的合成过程中，使用碳酸钾做碱进行关环反应；
化合物Ⅳ的合成过程中，化合物Ⅲ在稀盐酸条件下脱保护；
化合物Ⅰ的合成过程中，以甲苯作为溶剂，利用DIPEA提供碱性条件；
化合物Ⅰ的合成过程中，2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的摩尔比为1:1.0～1.5，反应温度为70～120℃；
PPTS与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1～0.5:1；
化合物Ⅲ的合成过程中，以DMF做溶剂；LiOH与化合物Ⅱ的摩尔比为4～6:1；
脱硅醚反应的温度为90～130℃；关环反应的温度为90～130℃；
化合物Ⅱ的合成过程中，采用PPTS作为催化剂。
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