[发明专利]一种脂肪酰胺水解酶抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种脂肪酰胺水解酶抑制剂及其制备方法，其结构式为其中，X选自C或N；R₁选自H或C；R₂选自H、C或F；R₃选自H、C、F或CH₂CH₃。经过测试的化合物对于人和大鼠脂肪酰胺水解酶具有很好地抑制活性，其IC₅₀值在2nM至127nM范围内。说明本发明的化合物可以作为脂肪酰胺水解酶抑制剂用于相关药物的制备的后续研发。

技术领域

本发明涉及一种脂肪酰胺水解酶抑制剂及其制备方法，属于药物化学、药物分析、药物制剂和药物活性测试等领域的结合。

背景技术

脂肪酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，FAAH）是一种内膜酰胺FAAH信号家族蛋白酶，它是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺（Fatty acid amide）信使分子的主要催化水解代谢酶。最初发现的脂肪酰胺水解酶是由Schmid和他的同事们在肝脏中发现的N-酰基乙醇胺的氨基水解酶。这种水解酶可以将N-酰基乙醇胺（NAE）水解生成脂肪酸和乙醇胺。1996年，Cravatt等将此酶克隆出来，将其命名为脂肪酰胺水解酶（FAAH）。人体中的脂肪酰胺水解酶酶含有597个氨基酸，分子量为63KDa。脂肪酰胺水解酶主要分布在微粒体及线粒体的膜上。FAAH出现在多种组织中，包括头、肠、肝、睾丸、子宫、肾、眼睛、脾和肺等。在大脑中，FAAH在不同区表达程度也不一样，在苍白球区域和海马区活性最强，而在脑髓中活性最差；在免疫系统中，FAAH活性由淋巴细胞和巨噬细胞表达。FAAH作为内源性大麻素系统的组成成员，对大麻素信号的终止起着重要作用，是神经系统疾病、炎症、代谢性疾病及心血管疾病治疗的潜在靶点。

FAAH的催化中心是Ser241、Ser217和Lysl42构成的催化三联体，并含有多个通道及腔室，包括膜接入通道（membrane access channel，MAC），将活性部位与酶定位膜表面相连；细胞质接入通道，允许亲水性物质退出活性中心（cytosolic access channel）；结合脂肪酸链的疏水区域称为脂肪酸链结合区（acyl chain-binding pocket，ABP），可调节共晶体抑制剂的脂肪酸链。

尽管目前还未有FAAH抑制剂上市，但已有多个药物处于临床及临床前生物活性测试阶段。据Thomson Reuters Cortellis数据库统计，目前有多个药物处于研究阶段。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种脂肪酰胺水解酶抑制剂，其结构式为

其中，X选自C或N；R₁选自H或C；R₂选自H、C或F；R₃选自H、C、F或CH₂CH₃。

进一步地，其盐或其溶剂化合物。

本发明的另一目的在于提供一种脂肪酰胺水解酶抑制剂的合成路线：

。

本发明的另一目的在于提供一种脂肪酰胺水解酶抑制剂用于治疗、预防或辅助治疗哺乳动物和人中在调节脂肪酰胺水解酶相关疾病中的应用，所述疾病如疼痛，包括急性的和慢性的，如术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、包括人类免疫缺陷病毒的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹引起的疼痛如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。

进一步地，所述的脂肪酰胺水解酶抑制剂在治疗疼痛的药物中的应用。

本发明的另一目的在于一种组合物，包括权利要求1所述的脂肪酰胺水解酶抑制剂及药学上可接受的辅料。