[发明专利]曲札茋苷在制备治疗脑出血或减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血的药物中的用途

说明书

本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及曲札茋苷在制备治疗脑出血或减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血药物中的用途。本发明研究表明，在缺血条件下rtPA诱导产生的MMP‑9活化、IL‑1β、TNFα等炎性因子过表达能被曲札茋苷下调；凝血四项指标测定表明曲札茋苷可有效保护rtPA引起的血管损伤，降低脑组织出血风险；同时抑制血栓形成、保护血管同时又具有一定的抗凝血作用，可有效改善脑缺血后给予rtPA后出现的脑出血、脑组织损伤等不良反应，进而改善动物生存状况。本试验结果提示，曲札茋苷在降低临床使用rtPA溶栓治疗脑卒中后所致脑组织出血风险、提高患者生存率等方面具有很好的开发应用价值。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及曲札茋苷在制备治疗脑出血或减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血的药物中的用途。

背景技术

研究表明，急性缺血性脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要原因之一；目前，国内外指南一致推荐重组组织型纤溶酶原激活剂(Tissue Plasminogen Activator，rtPA)静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中的最佳方案，且发病4.5h内治疗更是溶栓安全性与有效性的保证。因此，溶栓是唯一经国际公认并由临床试验证实的治疗脑梗死的高效策略。然而，溶栓后的出血性转化，是目前影响急性缺血性脑卒中溶栓疗效及制约其发展的关键问题。如何克服rtPA引起的脑出血，如何提高急性缺血性脑卒中溶栓治疗的疗效和安全性，对降低脑中风的致残和致死率具有重要的意义。

出血性转化(hemorrhagic transformation，HT)是指缺血性卒中后继发出血性改变，是急性缺血性脑卒中后常见的并发症，尤其是在溶栓治疗后发生率约3％～43％。近几年，随着超早期静脉溶栓和血管内介入治疗的开展，出血性转化的风险也逐渐增加。据统计，急性缺血性脑卒中即使不行溶栓治疗，其自然出血转化率也可达15％～43％，而使用rt-PA静脉溶栓后出血转化率提高2-3倍。

rtPA为一种丝氨酸蛋白酶，其在维持血液凝固和纤维蛋白溶解过程中起着重要的作用；rtPA不仅对正常中枢神经系统生理和神经元可塑性起调节作用，在中枢神经系统病理方面也起着关键的作用，对缺血大脑均起到显著的保护作用。rtPA已被证明可通过促进基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的活化，加剧缺血内皮的损伤和血脑屏障的破裂。已有大量的实验和临床证据表明，rtPA引起血脑屏障的破裂是其造成脑出血的最直接原因之一。此外，缺血会产生一系列严重的炎症反应，该反应会使正常血管壁的完整性破坏，由此造成血脑屏障和血管自我调控能力的损害，闭塞血管再通后，恢复再灌注时，血细胞更易外渗到血管外。

曲札茋苷是一种新型脑保护药物，可有效阻断脑缺血病理机制的多个环节，作用范围涵盖了血管-神经单元，并兼顾对外周体循环系统的调节作用。可明显抑制血小板集聚、降低血液黏度，抑制血栓形成；可降低脑血管阻力、增加脑血流量；能清除自由基、抑制炎症反应和神经细胞凋亡，从而阻断对脑组织的损害作用。迄今为止，尚未见有关曲札茋苷用于减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了曲札茋苷在制备治疗脑出血或减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血的药物中的用途。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了曲札茋苷在制备治疗脑出血药物中的用途。

作为优选，治疗脑出血药物还包括药学上可接受的辅料。

作为优选，治疗脑出血药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂或口服液。

本发明还提供了曲札茋苷在制备减少脑缺血后rtPA溶栓治疗引起的脑出血的药物中的用途。

作为优选，曲札茋苷的用药时间为rtPA溶栓治疗前、rtPA溶栓治疗同时、rtPA溶栓治疗后的任意时间。