[发明专利]双哌啶取代的联苯二酮化合物及其用途

说明书

本发明公开了新型双哌啶取代的联苯二酮化合物在安全剂量下可剂量依赖性的抑制细胞组胺H3受体的活性，作为组胺H3R拮抗剂能够保护神经细胞；减轻神经细胞缺氧损伤；调节神经炎症。动物实验结果证明：化合物I毒性较低，可透过血脑屏障，可明显改善双侧颈总结扎造成的血管性痴呆，能够增强学习记忆功能，有望成为预防和/或治疗学习记忆障碍相关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及具有组胺H3受体拮抗效应、神经细胞保护作用、抗炎作用的双哌啶取代的联苯二酮化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物及其药学上可接受的盐在治疗学习记忆障碍和老年痴呆症、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病中的应用。属医药技术领域。

背景技术

组胺H3受体(Histamine 3receptor，H3R)属于GPCR一员，可通过Gαi/o介导广泛的信号传导途径。H3R主要表达于大脑皮质，海马，杏仁核，纹状体等这些与记忆认知能力密切相关的区域。此外，H3R还调控着多种神经递质的释放，从而调节学习记忆、觉醒与睡眠等多种神经性行为。至此，以H3R为靶点，研发治疗中枢神经系统疾病的新药成为了研究热点。

近期，大量临床前研究及临床试验表明：H3受体拮抗剂对AD疾病具有一定疗效。组胺H3受体拮抗剂可提高多种神经递质的释放，致使神经突触后的受体活化，这就可能是其治疗中枢神经系统认知障碍的基础。在临床前试验中，H3R拮抗剂已被多次证实可以提高动物大脑皮层和海马中的Ach水平并且提高长时记忆、短时记忆和空间记忆能力。此外，有研究表明，H3R拮抗剂(ABT 239)可以提高环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)的转录活性，并且抑制tau蛋白的过度磷酸化。这些结论在APP/Aβ转基因和APP/tau转基因小鼠动物模型中都得到了证实。结合AD认知行为功能障碍的临床特征和进行性的病理进程特点，以H3R为靶点，寻找既能有效改善症状同时又能延缓病理进程的新型化学实体，是研发防治AD新药的可行途径之一。

氧化应激损伤在AD疾病进程中也不容忽视，考察化合物的抗氧化性能也是解释化合物抗AD的重要指标，许多的H3R拮抗剂在治疗AD过程中表现出的抗氧化性能有助于病情改善；体外实验较常使用的工具细胞是SY5Y，APPsw-SY5Y，BV2等神经或胶质细胞，缺氧损伤在AD的发病机制中发挥了重要作用。谷氨酸诱导的APPsw-SY5Y细胞缺氧损伤模型是评价化合物保护神经细胞缺氧损伤的常用模型。以APPsw-SY5Y细胞为研究对象，通过MTT比色法检测样品体外对谷氨酸造成的该细胞损伤的保护作用。

另外，神经炎症在AD的发生发展进程中也扮演着重要的角色。考察化合物抗神经炎症的常用指标包括IL-6,TNF-α。神经炎症的产生主要是小胶质细胞的激活，故使用BV2作为工具细胞考察活性化合物对LPS刺激活化后的BV2小胶质细胞分泌炎症因子IL-6,TNF-α的影响。

脑血管疾病可以引起多种类型和不同程度的认知障碍，目前用于研究血管性学习记忆障碍的全脑缺血模型主要有两血管法、四血管法等。采用两血管法也能获得稳定的病理改变，而且操作简便，成功率高。采用两血管法制作双侧颈总动脉永久性结扎(2VO)模型大鼠，并通过Morris水迷宫观察该模型大鼠空间学习记忆特征。

本发明的作者前期研究中发现了一个新型的双哌啶取代的联苯二酮化合物及其药学上可接受的盐兼具组胺H3受体拮抗活性。

发明内容

我们发现一类结构独特的化合物，具有H3受体拮抗活性。同时兼具保护神经细胞、改善氧化损伤的作用。还可以调节神经炎症、改善学习记忆障碍等功能。

本发明涉及式I的化合物，及其可药用盐，它们对于认知疾病和/或老年痴呆、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病中有潜在的用途。

其中，化合物I可与有机酸或无机酸成盐，有机酸选自马来酸、甲磺酸，咖啡酸、阿魏酸或没食子酸，无机酸选自盐酸或硫酸。

本发明所提出的化合物I可通过以下方法制备得到：