[发明专利]一种拟钙剂及其应用

说明书

本发明为一种拟钙剂及其应用，提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，作为拟钙剂，应用前景广阔。

技术领域

本公开内容涉及拟钙剂、包含CaSR激动剂的药物组合物及其用于治疗患者的方法。

背景技术

钙稳态是身体通过其维持足够的钙水平的机制。该过程是高度调节的，并且涉及钙吸收、转运、在骨中贮存、在其他组织中沉积和排泄的复杂相互影响。PTH是血清钙水平的调节剂，并且通过经由骨再吸收过程增强来自骨的钙释放而作用于增加血液中的钙浓度；增加来自肾小管的钙再吸收；并且通过增加1,25- (OH)2维生素D(活性形式的维生素D)的产生而增强肠中的钙吸收。PTH还刺激来自肾的磷排泄，并且增加来自骨的释放。

PTH分泌通过钙敏感受体(CaSR)调节，所述CaSR是在甲状旁腺细胞的细胞表面上表达的G蛋白偶联受体，其检测细胞外钙离子(Ca2+)浓度中的小波动并且通过改变PTH的分泌来响应。通过Ca2+的 CaSR活化在数秒至数分钟内抑制PTH分泌，并且这个过程可以通过受体的蛋白质激酶C(PKC)磷酸化进行调节。CaSR也在成骨细胞上和在肾中表达，在其中它调节肾Ca2排泄。

另外，PTH调节磷稳态。PTH刺激在顶膜(刷状缘膜)和基底外侧膜上的甲状旁腺激素受体1(PTHR1)。由于通过在刷状缘膜上的肾Na+/磷酸盐(NaPi-IIa)协同转运蛋白的内在化的减少，PTHR1刺激导致磷酸盐(Pi)的尿排泄中的增加。

PTH还涉及骨中的成骨细胞和破骨细胞调节。PTH通过增加钙的骨再吸收和肾吸收来增加血清Ca2+。 PTH刺激成骨细胞产生RANK配体(RANKL)，其与RANK受体结合并活化破骨细胞，导致骨再吸收中的增加和血清Ca2+中的增加。骨保护素(OPG)是RANKL的诱饵受体，其阻断骨再吸收。骨质疏松症通过经由破骨细胞的骨再吸收和经由成骨细胞的骨形成过程之间的失衡引起。

人体含有大约1kg钙，其中99％位于骨中。在正常条件下，循环钙离子(Ca2+)紧密维持在约8-10 mg/dL(即，2.25-2.5mmol/L；～600mg)的水平下。每天摄入大约1g元素钙(Ca2+)。在这个量中，大约200mg/天被吸收，并且800mg/天被排泄。另外，大约500mg/天由骨吸收释放或沉积到骨内。每天约 10g Ca2+通过肾过滤，其中约200mg出现在尿中，并且剩余部分被再吸收。

高钙血症是血液中升高的钙水平。急性高钙血症可以导致胃肠道(厌食症、恶心、呕吐)；肾(多尿、烦渴)、神经肌肉(抑郁、意识混乱、木僵、昏迷)和心脏(心动徐缓、一度房室传导)症状。慢性高钙血症也与胃肠道(消化不良、便秘、胰腺炎)；肾(肾结石、肾钙质沉着症)、神经肌肉(虚弱)和心脏(高血压块(hypertension block)、洋地黄敏感性)症状相关。可以产生异常心律，并且短QT间期和宽大T波的EKG发现提示高钙血症。高钙血症可以是无症状的，其中症状最通常在高钙水平(12.0mg/dL或3mmol/l) 下出现。严重高钙血症(超过15-16mg/dL或3.75-4mmol/l)视为医学急诊；在这些水平下，可以导致昏迷和心脏骤停。

高钙血症通常由甲状旁腺功能亢进引起，导致过度骨再吸收和升高水平的血清钙。在原发性散发性甲状旁腺功能亢进中，PTH由单一甲状旁腺腺瘤过度生产；较不常见地，多发性腺瘤或弥漫性甲状旁腺腺体增生可以是原因。增加的PTH分泌导致骨再吸收中的净增加，伴随Ca2+和磷酸盐(Pi)的释放。PTH还增强Ca2+的肾再吸收且抑制磷酸盐(Pi)的再吸收，导致血清钙中的净增加和磷酸盐中的降低。