[发明专利]N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途

说明书

N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物及其制备方法和用途，涉及恶性肿瘤药物。N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物的结构如式I所示。一类N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物在制备抗肿瘤药物及抗HIV药物的应用一类新颖的同时且具有抑制CDK9和HDACs信号通路活性的衍生物，通过抑制CDK9和HDACs相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。

技术领域

本发明涉及恶性肿瘤药物，尤其是涉及N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一,现已上市的小分子抗肿瘤药物具有一定的疗效，但具有严重的毒副作用，所以研究靶向的新型抗肿瘤药物成为当务之急。

肿瘤细胞的最基本特征表现为细胞周期异常和细胞无限增殖，这其中处于核心地位的是细胞周期依赖性激酶家族(cyclin-dependent kinases,CDKs)。CDKs家族按其在胞内功能不同分为两类：调控细胞周期CDKs和调节基因转录的CDKs。作为真核基因转录调控过程中的关键因子,正性转录延伸因子b(positive transcription elongation factorb,P-TEFb)主要是由CDK9 及其调节蛋白CycT1组成的异源二聚体。在调节基因转录的过程中，CDK9能够磷酸化RNA 聚合酶Ⅱ中CTD区域的Ser2以及负性转录延伸因子，促进转录的进行。研究表明，转录调控特别是P-TEFb中CDK9活性调节是目前疾病如肿瘤等治疗的重要靶点^[1]。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的CDKs抑制剂是目前研究的热点^[2]。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)是一类广泛存在于真核生物细胞中的蛋白酶，它在基因表达和其他细胞活动中扮演着极其重要的角色，例如组蛋白H4的过度去乙酰化在癌症发生早期即会出现，成为癌症发生的一个显著标志。众多研究表明，在多种恶性肿瘤中均出现HDACs的表达异常，通过抑制HDAC信号通路的活性，可引起组蛋白乙酰化水平升高，促进细胞分化达到抑制肿瘤的目的。随着HDACs与肿瘤密切关系的逐步阐明，越来越多的HDACs抑制剂显示出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤机制^[3]。我国自主研发的HDACs抑制剂(西达本胺)作为抗肿瘤药物已经成功在国内上市。另外，HDACs抑制剂还可以通过激活潜伏期的HIV病毒，进一步清除体内的HIV病毒^[4]。因此寻找高效低毒的小分子HDACs抑制剂已成为当前国内外抗肿瘤和抗HIV领域的研究热点。

参考文献：

[1]Lu,H.；Xue,Y.；Yu,G.K.；Arias,C.；Lin,J.；Fong,S.；Faure,M.；Weisburd,B.；Ji,X.； Mercier,A.；Sutton,J.；Luo,K.；Gao,Z.；Zhou,Q.,Compensatory induction ofMYC expression by sustained CDK9inhibition via a BRD4-dependentmechanism.Elife 2015,4,e06535(1-26).

[2]Krystof,V.；Baumli,S.；Furst,R.,Perspective of cyclin-dependentkinase 9(CDK9)as a drug target.Curr Pharm Des 2012,18(20),2883-90.

[3]Roche,J.；Bertrand,P.,Inside HDACs with more selective HDACinhibitors.Eur J Med Chem 2016,121,451-83.