[发明专利]NDGA类似物在制备抗氧化药物中的应用

说明书

本发明属药物化学领域，具体涉及特定的NDGA类似物在制备抗氧化药物及在抗缺血性中风治疗药物中的应用，这些NDGA类似物能够保护H₂O₂诱导的PC12细胞损伤，抑制MDA、ROS的产生，也能明显激活激活Keap1/Nrf2/ARE抗氧化通路，体内实验能明显减少大鼠MCAO模型的梗死面积和改善神经得分。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及特定的NDGA类似物在制备抗氧化药物及预防或治疗由氧化应激造成的各种器官缺血性疾病中的应用，这些NDGA类似物通过直接清除活性氧自由基和激活抗氧化信号通路间接清除氧自由基的双机制抗氧化，起到显著的体外和体内抗氧化作用。

背景技术

氧化应激与多种疾病的发生密切相关，抗氧化药物能够对相关疾病起到良好的治疗作用。活性天然产物由于其毒副作用较小，以天然产物为先导至今仍然是新药发现的重要途径。去甲二氢愈创木酸(Nordihydroguaiaretic acid，NDGA)是从Larrea tridentate灌木中分离得到的一种天然产物，具有抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性。研究表明，NDGA既可以直接清除氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，又可以通过激活细胞内Keap1/Nrf2/ARE抗氧化信号通路起到抗氧化活性。

已有部分研究以NDGA为先导设计合成多种类型的衍生物，并研究其药理学活性，以期寻找到高效低毒的药物。例如，中国专利申请201380007997.7号公开了NDGA的衍生物能够与索拉非尼联用来治疗各种肿瘤疾病。但是未见NDGA衍生物抗氧化活性研究的中国专利，也未见本发明的同时具有直接清除活性氧自由基和激活抗氧化信号通路间接清除氧自由基的双机制抗氧化。

本发明人经过长期和艰苦的研究实践，合成了一系列NDGA类似物，并研究了其在神经元样大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12的潜在抗氧化机制。我们的研究发现3a化合物对大鼠中短暂的大脑中动脉栓塞(middle cerebralartery occlusion，MACO)脑损伤有改善作用，因而，3a有望成为很好的脑缺血再灌注的抗氧化治疗药物。

发明内容

本发明目的在于提供一种NDGA类似物在制备抗氧化药物及在预防或治疗由氧化应激造成的各种器官缺血性疾病中的应用。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗氧化应激损伤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的所述的NDGA类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。

具体而言，本发明3个NDGA类似物(3a、3f和3g)，及其它对照化合物结构如下