[发明专利]一种靶向胰腺癌的核酸多肽纳米药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种靶向胰腺癌的核酸多肽纳米药物及其制备方法，胰腺癌靶向多肽与miRNA自组装生成纳米复合物，分成两部分，其中一：嵌合肽PL‑1是由一段胰腺癌靶向多肽通过四个甘氨酸接头将胰腺癌特异性多肽与九个D‑或L‑精氨酸残基的N末端融合；二：嵌合肽PL‑1通过静电相互作用捕获阴离子miRNA，通过自组装形成纳米复合物。本发明的有益效果为：本发明在体内外实验中均表明该纳米颗粒对胰腺癌具有特异的靶向亲和力并能显著增强化疗药治疗效果，为临床开发新型的胰腺癌靶向药物提供技术支持和临床前研究证据，结合多肽和miRNA生成靶向纳米制剂，也为研发其他肿瘤药物提供新思路。

技术领域

本发明属于靶向胰腺癌的纳米颗粒药物，主要是一种靶向胰腺癌的核酸多肽纳米药物及其制备方法。

背景技术

目前，尚未有批准应用于临床的靶向胰腺癌的药物。但有大量靶向治疗药物正在胰腺癌临床试验中，如以血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGF)为靶点的靶向抗癌药，以及针对肿瘤环境下的免疫系统的肿瘤疫苗等。

现有的靶向药物应用于胰腺癌临床试验数据包括：

1、EGFR靶点：

厄洛替尼，一项Ⅲ期临床试验显示，厄洛替尼联合吉西他滨相比吉西他滨单药治疗，可明显延长胰腺癌患者的整体OS，其中位OS分别为6.24和5.91个月，一年存活率分别为23％和17％(P＝0.023)，无进展生存期(PFS)也有所延长(分别为3.75和3.55个月)。另有一项研究显示，厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌，可使患者的整体OS显著增加，但相关的药物不良反应也有所增加。

西妥昔单抗(爱必拓)，爱必拓对胰腺癌患者没有显著的疗效，相反其药物不良反应发生率较高。

吉非替尼，易瑞沙在胰腺癌的治疗中也未显示具有良好的疗效。

2、HER2靶点：

曲妥珠单抗，HER2在胰腺癌标本中的表达水平相对较低，一项多中心Ⅱ期临床试验研究显示，接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗方案组与卡培他滨单药治疗组胰腺癌患者的中位OS分别为6.9和6.0个月，在生存期上并无明显获益。

3、MAPK抗体

胰腺癌很多涉及到KRAS基因突变，相关研究显示，对于吉西他滨治疗无效的胰腺癌患者，司美替尼的疗效与卡培他滨近似(中位OS分别为5.4和5.0个月)。曲美替尼联合EGFR抗体和HER2抗体可提高其抑制胰腺癌细胞增殖的效率，其机制可能是通过抑制MAPK信号通路，反馈激活酪氨酸激酶信号通路。

4、mTOR抑制剂

mTOR抑制剂，依维莫司和替西罗莫司，已对吉西他滨耐药的胰腺癌患者进行了Ⅱ期临床试验，但均未见明显疗效。另一种mTOR抑制剂，雷帕霉素，也未能证实对胰腺癌患者具有疗效。

5、IGF-IR抑制剂

一项Ⅱ期临床研究表明，抗IGF-IR单克隆抗体(ganitumab)可使IGF-I高表达的晚期胰腺癌患者的生存期显著延长，ganitumab治疗组与空白对照组患者的中位OS分别为16.0和6.8个月；但随后进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示，ganitumab联合吉西他滨治疗胰腺癌相较吉西他滨单药治疗对患者生存期并无明显改善，且增加了药物的不良反应。另有相关研究表明，IGF-IR单克隆抗体(NVP-AEW541)联合EGFR单克隆抗体在胰腺癌的治疗中显示出可喜的结果，而另一种IGF-IR单克隆抗体(cixutumumab)联合厄洛替尼和吉西他滨并未能延长伴有远处转移胰腺癌患者的生存期。

6、JAK抑制剂