[发明专利]一种帕布昔利布的合成方法

说明书

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物帕布昔利布的合成方法。本发明提供了一种新的帕布昔利布的合成方法，以化合物4为起始原料，与化合物5在有机溶剂中发生成环反应制得化合物3，然后化合物3与化合物2、环戊胺进行“一锅法”反应制得化合物1。该方法起始原料易得，反应条件温和，工艺路线简单可控，副产物低，产品总收率提高，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的合成方法。

背景技术

帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。

帕布昔利布(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：

目前关于帕布昔利布合成路线和制备方法报道情况如下：

1.PCT申请WO2008032157公开了的合成路线：

该反应合成路线较长，操作繁琐，产品总收率低，且用到了对环境不友好的强腐蚀性的试剂溴素。

2.原研公司PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381报道的合成路线，存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料难得的问题，即便是合成需要多步反应，副反应复杂的问题，同时在合成帕布昔利布后续反应中存在竞争反应，影响产品的总收率。

3.专利CN104447743B针对现有技术问题，公开了另一种合成新的路线：

尽管该条路线解决了现有技术中原料难得，缩短工艺路线的问题，但依然存在步骤三中化合物Ⅳ和化合物Ⅴ缩合反应收率低(58.2％)的问题，会影响终产品的总收率。

针对现有技术存在的一系列问题，寻求原料易得，反应步骤少，产品收率高，副产物低，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的帕布昔利布的合成方法，该方法起始原料易得，反应条件温和，工艺路线简单可控，副产物低，产品总收率提高，适合工业化大生产。

为实现本发明的目的，采用技术方案如下：

一种帕布昔利布的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物4与化合物5在路易斯酸、有机溶剂1及碱中发生成环反应制得化合物3；

(2)化合物3与有机溶剂2混合，依次加入环戊胺、醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；

本发明合成路线如下：

优选地，步骤(1)所述的化合物4、化合物5、路易斯酸、碱的摩尔比为1～1.1:1:1～1.5:1～2。

步骤(1)所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌。

步骤(1)所述的有机溶剂1为乙醇、甲醇、正丙醇、二氯甲烷或DMF。