[发明专利]伐地那非口服制剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种伐地那非与甘草次酸衍生物的复方口服制剂。

背景技术：

伐地那非(Vardenafil)是一种选择性PDE5抑制剂，由德国拜耳(Bayer)与葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)公司开发，同西地那非相比，它具有用量少，起效时间特快，安全性高的特点，中国专利CN201110131028.5公开了作为一种甘草次酸衍生物的2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)，且其具有一定抗肿瘤活性，但在该文献中，该化合物的抗肿瘤活性并不明显。所述化合物(I)的化学式为

在先期实验中我们发现化合物(I)可以增加对伐地那非对PDE5的选择性抑制，因此在此基础上提供一种合适配比的甘草次酸衍生物与伐地那非复方制剂成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种伐地那非与2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)的复方口服制剂，在研究中我们惊奇的发现，采用一定比例的化合物(I)与伐地那非及其制成的复方口服制剂，可以显著的提高其治疗效果，降低伐地那非的单次用量，从而可以减少其副作用的发生。

本发明提供了一种伐地那非口服制剂，其特征是所述的口服制剂为咀嚼片，所述咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为伐地那非和2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)，每片含有5～10mg的伐地那非，10～15mg化合物(I)；所述的药用辅料由占药用辅料总质量3-4％的崩解剂、3-5％的粘合剂、0.5-3％的矫味剂、0.5-1％的润滑剂和余量的填充剂组成。

所述的咀嚼片，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维、、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种。优选重量比1:0.4～0.6：0.3～0.5的交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)和微晶纤维素。

所述的填充剂，选自乳糖、山梨醇、甘露醇。优选乳糖。

所述粘合剂选自于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选为重量比1：0.6～0.8：0.2～0.3的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、预胶化淀粉和羟丙基甲基纤维素

所述润滑剂优选为硬脂酸镁。

所述矫味剂选自蔗糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶中的一种或几种，优选重量比1:0.2～0.3的蔗糖和枸橼酸。

在研究中我们发现，虽然作为甘草次酸衍生物的2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)本身没有PDE5抑制剂的作用，但与伐地那非组成的复方口服制剂，可以显著提高伐地那非作为PDE5抑制剂时的选择性，从而能够降低其不良反应，且根据动物实验表明，当化合物(I)与伐地那非以优选的比例范围给药时，可以提高其对ED模型动物的治疗效果。说明本发明提供的咀嚼片，通过优选配方，可以提高伐地那非的选择性，降低其副作用，在用于ED及肺动脉高压等疾病的治疗时，能够显著提高其治疗效果。。

具体实施方式

所有制剂例以1000片计(每片辅料200mg，共200g)

制剂例1～4，伐地那非与2-甲氧基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1,12-二烯-30-酸(简称化合物(I))复方咀嚼片

化合物(I)的化学式如下

化合物(I)的合成方法如CN201110131028.5中所述。

制剂例中咀嚼片的配制方法如下：

(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。

(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂，充分混合均匀，调整片重，压片。

药理实施例1 PDEs选择性试验

PDE6提取自牛视网膜，PDE3和PDE5提取自兔血小板，PDE4提取自雄性SD大鼠肾脏，PDE1提取自雄性SD大鼠脑皮质，PDE2提取自比格犬肾上腺.

PDEs活性测试方法