[发明专利]阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用

说明书

本发明涉阿扎胞苷二糖杂质及其制备方法与应用，以式Ⅳ所示的化合物作为起始原料，与四乙酰基核糖在Lewis酸的催化作用下制得式Ⅲ的化合物，式Ⅲ化合物水解制得式Ⅱ的化合物。制备的式Ⅱ的化合物可作为阿扎胞苷的有关物质检测用对照品，用于阿扎胞苷及其相关制剂的质量控制的应用。

技术领域

本发明涉及阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用。

背景技术

阿扎胞苷(Azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticilliumladakanus)发酵液中被分离得到。

阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物(Hypomethylating agents)的表观遗传学(Epigenetic)抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷治疗MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。

阿扎胞苷结构式如式Ⅰ所示：

在阿扎胞苷的生产过程中可能会产生少量的如式Ⅱ所示结构的杂质：

关于该杂质的制备分离方法，国内外尚未有文献报道，因此阿扎胞苷的二糖杂质是阿扎胞苷原料药及相关制剂的质量研究的重要化合物。

发明内容

在研究中我们发现阿扎胞苷在生产过程中会产生少量的式Ⅱ的化合物杂质。因此本发明对该化合物的合成进行了研究。

本发明的第一个方面提供具有式Ⅱ、Ⅲ所示结构的化合物：

本发明的第二个方面，提供一种式Ⅱ所示化合物的制备方法，其路线如下所示：

本发明所述的制备方法包括：步骤1：式Ⅳ所示化合物与四乙酰基核糖在路易斯酸的催化作用下进行反应制备得式Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物进行水解反应后制备得到式Ⅱ所示的化合物。

所述步骤1中的路易斯酸选自三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氯化铝，优选自三氯化铝。

所述路易斯酸与四乙酰基核糖的投料摩尔比为1～10:1，优选2～5:1，优选自2.5～3:1。

所述式Ⅳ所示化合物与四乙酰基核糖的投料量摩尔比为1.5～10:1，优选2～6:1，进一步，优选自3.5～5:1。

所述步骤1中的反应是在有机溶剂下进行的，所述有机溶剂可以为非质子性溶剂，优选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种或几种。

所述步骤1中的反应温度为20～60℃，优选20～50℃。

所述步骤2的水解反应是在碱性物质下进行的，所述碱性物质选自甲醇钠。

所述水解反应是在质子性溶剂下进行的，所述质子性溶剂选自甲醇或乙醇中的一种或两种混合。

所述水解反应的温度为0～30℃，优选0～10℃，进一步优选为5～10℃。

本发明的第三个方面，提供式Ⅱ化合物作为对照品在阿扎胞苷及其相关制剂的质量控制的应用。式Ⅱ所示的化合物可作为杂质作为阿扎胞苷的有关物质检测用对照品，用于阿扎胞苷及其相关制剂的质量控制的应用。

具体实施方式

本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。