[发明专利]一种7-氧代-二氮杂二环[3;2;1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决的问题是如何得到高活性抗菌药物，提供一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法，该方法包括在缚酸剂的存在下，使式Ⅳ化合物与RH进行缩合反应，得到中间产物式Ⅴ化合物；上述RH选自取代或未取代的1H‑1,2,3‑三氮唑或1H‑1,2,4‑三氮唑类化合物，且式Ⅵ或Ⅶ化合物与式Ⅰ化合物中的相应R²、R³和R⁴一一对应；再经过加氢脱保护处理脱除苄基后，然后，经磺化或磷酰化反应，得到式Ⅰ化合物7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物。本发明的衍生化合物具有较好的的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用效果；且方法操作简单，条件温和。

技术领域

本发明涉及一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

近年来，新型β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势，如阿维巴坦、Relebactam等新型巴坦类药物的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。

阿维巴坦、Relebactam等为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生物，其具有相同的母核结构，不同的是酰胺键上取代的为氨基。 2015年2月，由阿维巴坦与头孢他啶组成的复方产品Avycaz获得美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，其与头孢洛林、氨曲南等其他复方产品分别处于临床Ⅱ和Ⅰ期中，是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂。

在传统的β-内酰胺类抑制剂中，他唑巴坦比舒巴坦的结构中 (式1)，多了一个三氮唑环，表现出更好的药物动力学性质，前者对革兰氏阳性菌的活性比后者强得多，三氮唑可以称得上是非常好用的连接链模块被广泛应用于连接各种功能分子片段，另外一个重要的作用为可以作为生物电子等排体。

式1

1,4-二取代三氮唑在空间取向上和酰胺键具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有亲电性，该C-H键上的氢具有一定的氢键供体性质；N-3的孤对电子又可以扮演氢键受体的角色。从氢键供体/受体性质上讲，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺键的类似性质。但是，目前现有技术中对于阿维巴坦的结构主要是研究酰胺键上连接不同的取代基对药物的活性影响，而并没有报道阿维巴坦中酰胺键，被取代的三氮唑基代替是否对药物的活性有影响。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种7-氧代- 二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，解决的问题是提供一种新的辛烷衍生化合物使具有较高抗菌活性。

本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种7- 氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，该7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的结构式如下式Ⅰ化合物所示：

上述式Ⅰ中，所述R选自基或基，其中，所述的R²、R³和R⁴各自独立的选自H、卤素、C₁～C₃的烷基、NO₂或CF₃；

所述R¹选自-SO₃H基、-PO(OH)₂基、-SO₃H基的碱金属盐或-PO(OH)₂基的碱金属盐。