[发明专利]一种3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚及其衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑α‑二氟甲基‑α‑三氟甲基‑甲醇基吲哚及其衍生物的合成方法：以铜盐为催化剂，以吲哚、五氟丙烯氧基三甲基硅烷为原料，在溶剂中，80℃下搅拌1～24小时，反应结束后对反应液后处理得到3‑α‑二氟甲基‑α‑三氟甲基‑甲醇基吲哚化合物。然后将该产物与叔丁醇钾，在超干乙腈溶剂中在100℃反应16h，用乙酸乙酯萃取，柱色谱分离，得到二氟甲基二乙腈吲哚衍生物。本发明的合成方法具有反应条件温和、产率高、原料易得，操作简便，官能团普适性好等优点。

技术领域

本发明属于有机氟化学合成领域，具体涉及一种3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚及其衍生物的合成方法。

背景技术

由于含氟基团的引入会极大的改变母体分子的新陈代谢稳定性、分子亲脂性和吸电子能力，有机含氟化合物在生物医药、农药和材料领域有非常关键的应用前景。因此，把含氟基团的直接引入到有机分子上，是研究新型生物活性分子的一种重要策略。其中，3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基化合物在生物活性分子和材料科学上已经展现出出乎意料的特效性，如在抗高血压药及抗炎药的研制中显示其特殊的生物活性（BE872311A4；US4381311A），在高分子材料引入此类基团在真空紫外敏感光致抗蚀剂有非常重要的效果（JP2003015298A）。而吲哚作为一种药物合成非常亲睐的母体，其在药物分子有着不可多得的生物活性。因此3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚及其衍生物具有重要的理论研究意义和实际应用价值。目前，通过一些廉价易得的原料，高效、简便地合成直接合成3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基化合物化合物的方法还未见报道。因此发明一种合成3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚及其衍生物的合成方法，为发展新型、高效、特效的药物分子提供了支撑和可能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚及其衍生物的合成方法，该法催化剂及原料廉价易得，产率普遍优秀，官能团的适应性很好，且其反应条件温和，操作简便，具有良好的工业应用前景。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚的合成方法，以铜盐为催化剂，以吲哚、五氟丙烯氧基三甲基硅烷为原料，在溶剂中，反应制得3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚；所述吲哚的结构式为；所述的五氟丙烯氧基三甲基硅烷的结构式为：；所述的3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚化合物的结构式为：；化学反应式为：

。

所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、硫氰酸亚铜中的一种。

所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种。

所述吲哚的结构式为下述式1-式22中的任意一种：

所述铜盐、吲哚、五氟丙烯氧基三甲基硅烷以及溶剂的摩尔比为0.08-0.20:0.4-1:0.44-1.1:12.3-24.6。

优选的，铜盐、吲哚、五氟丙烯氧基三甲基硅烷以及溶剂的摩尔比为0.2:1:1.1:12.3。

如上所述的3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚的合成方法，具体步骤如下：在氮气气氛中，向带有磁力搅拌装置的容器中加入铜盐、吲哚、五氟丙烯氧基三甲基硅烷以及溶剂，混合均匀后关好塞子，将其放入80℃下继续搅拌1-24小时后，用二氯甲烷萃取，加水洗涤三次，合并有机相，然后旋蒸除去有机溶剂；得到的粗产物通过硅胶柱层析，以正戊烷和二氯甲烷为洗脱剂，得到3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚产物。

接着将该3-α-二氟甲基-α-三氟甲基-甲醇基吲哚产物与叔丁醇钾，在超干乙腈溶剂中在100℃反应16h，用乙酸乙酯萃取，柱色谱分离，得到二氟甲基二乙腈吲哚衍生物：