[发明专利]一种高纯度度他雄胺的生产工艺

说明书

本发明公开了一种高纯度的度他雄胺的提纯生产工艺，所要解决的问题是：提高度他雄胺的纯度，降低生产成本。该方法在得到度他雄胺粗品后经过两次结晶，得到收率高且纯度高的度他雄胺。本发明具有高效率、清洁化生产的优势，可操作性强。通过对中间体的精制，使得度他雄胺成品的质量更易控制，获得的度他雄胺产品的纯度不低于99.5％，其中任一单个杂质不超过0.1％。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种药物的制备方法，具体涉及度他雄胺的制备方法。

背景技术

度他雄胺(Dutasteride，Avodart)属于氮杂类甾醇化合物，是唯一一种Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的选择性抑制剂，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物。由葛兰素公司研究开发并于2002年10月10日在美国上市，用于治疗良性前列腺增生(BHP)、前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发。

目前，国内度他雄胺合成工艺为，以甲苯或直接以吡啶为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经由DT4-酰氯(III)与2，5-双三氟甲基苯胺(2， 5-bis(trifluoromethyl)aniline，BTFMA)反应制备DTS的方法。然后用122树脂脱色进一步净化度他雄胺的滤液，最后调pH至2～4结晶得到度他雄胺产品。

此工艺在生产中一直沿用至今，产品的收率和纯度均偏低，而且提纯的步骤较为繁琐，耗时耗力，提纯的成本较高。

为此，发明人对现有工艺进行调整，大幅的提高药品的收率和纯度。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度的度他雄胺的制备方法。

本发明的方法能够有效的提高度他雄胺的收率和纯度，降低提纯的成本。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种高纯度的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：

1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，加热反应，TLC 检测原料2A6反应完全，加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，降温搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，固体减压干燥，得类白色粉末2A7，

2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，加热反应，再依次加入2A7和DMF至反应完全，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温，过滤，先用水洗涤滤饼，后用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼干燥后，获得度他雄胺粗品，

3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温溶解，过滤，滤液用盐酸调节pH至2～4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得度他雄胺，

4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺、水，升温溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温，用盐酸调节pH至2～ 4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得高纯度的度他雄胺。

其中，对制备方法中涉及的名词作进一步的解释：

2A6为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸甲酯。

其中，2A7为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸。

其中，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。

其中，DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。

其中，CDI为N'N-羰基二咪唑。

其中，步骤1)所述乙醇、2A6、水、NaOH的摩尔比为4～8：1～2：8～20： 2～4。

步骤1)所述合成原料的检测采用TLC法(展开剂：EA:PE＝1:1，UV254nm，产品Rf＝0)。