[发明专利]两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物设计技术领域，具体是涉及使用一种两亲性聚合物包裹吉非替尼和环孢素A制备成纳米颗粒的方法及其应用。

背景技术

分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

肺癌是目前全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，肺癌的发病率和死亡率均排第一位。其中约80％的肺癌为非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的治疗为多学科综合治疗，包括手术、化疗、放疗及分子靶向治疗。相比传统的治疗方案而言，分子靶向治疗更具有更好的针对性，疗效确切而且毒性较小，己经成为肺癌综合治疗的一个重要手段。非小细胞肺癌的分子靶向药物EGFR-TKIs为代表。吉非替尼是第一代可逆性的EGFR-TKIs分子靶向治疗药物，对具有EGFR敏感突变的患者能够明显地延长生存时间，改善生活质量。目前EGFR-TKIs己成为具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一个标准治疗方案。然而，这些治疗敏感的患者中，存在一部分患者从治疗开始就出现疗效不佳，而另一部分在获得疾病缓解后最终仍然出现了疾病进展，其中疾病进展时间约10个月，提示肿瘤细胞对EGFR-TKIs产生了耐药。免疫抑制剂环孢素A(CsA)作为一个多药耐药(MDR)相关蛋白抑制剂，能够逆转多种化疗药物的耐药。CsA被证明能够通过抑制STAT3的活化来抑制肿瘤细胞对吉非替尼的耐药。

发明内容

本发明提供了一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒。

本发明提供了一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的制备方法，该方法步骤简单。

本发明提供了一种包含权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的药物制剂以及应用。

本发明将临床上广泛用于肺癌治疗的吉非替尼和具有多种抗耐药功能的免疫制剂环孢素A联合使用，提高了肺癌对于酪氨酸激酶抑制剂的耐药。同时使用将这两种药物与两亲性聚合物聚乙二醇-聚乳酸共溶形成纳米粒，提高了两种药物的水溶性，实现了两种药物的静脉给药方式和体内的缓慢释放，减少了药物的大量口服给药和快速体内释放导致的肝肾毒性。

一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，所述两亲性聚合物为聚乙二醇-聚乳酸。

吉非替尼结构式为：

环孢素A结构式为：

PEG-PLA的结构式为：

作为优选，所述聚乙二醇-聚乳酸为PEG_5k-PLA_8k。

作为优选，所述纳米颗粒中，环孢素A和吉非替尼的摩尔比为100:1～1:40。进一步优选为1:1～1:20

作为优选，所述纳米颗粒中，吉非替尼或环孢素A与聚乙二醇-聚乳酸的质量比为1:(5～50)；进一步优选为1:19。在这个比例下既能形成最稳定的纳米粒，又能保证药物的载药量在5％左右。

一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的制备方法，包括：将吉非替尼、环孢素A和两亲性聚合物溶于有机溶剂并混合均匀，匀速滴入水相后旋蒸除去有机溶剂，得到均匀分散的纳米粒。

本发明提供了使用沉淀法制备纳米粒方法，该方法简单，即前药与PEG_5k-PLA_8k溶于有机溶剂并混合均匀，匀速滴入水相后旋蒸除去有机溶剂，得到均匀分散的纳米粒。

作为优选，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种。

一种包含上述任一技术方案所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的药物制剂。

作为优选，所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂。

一种上述任一技术方案所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。