[发明专利]5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入5‑孕甾烯‑16‑羟基‑17‑溴‑3‑甲氧基‑20‑酮，氯化钠溶液，升高溶液温度，控制搅拌速度,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应；然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度，继续反应，降低温度，静置,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤，三氯甲苯溶液洗涤,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法。

背景技术

5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮作为医药激素中间体，主要用于合成可的松醋酸酯药物。这种药物属于肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏等作用，用于治疗肾上腺皮质低功能症、类风湿性关节炎、风湿病等病。现有合成方法大多采用醋酸双烯酮、甲醇、氢氧化钠、双氧水、冰醋酸、甲苯等作为反应原料。这种合成方法采用的反应原料甲醇，其蒸汽可作用于神经系统,具有明显的麻醉作用,可引起脑水肿，甲醇的麻醉浓度与LC较接近,故危险性较大，对视神经和视网膜有特殊的选择作用，易引起视神经萎缩，导致双目失明，因此，采用甲醇作为反应原料会危害生产操作人员的身体健康。反应原料冰醋酸有腐蚀性，对类脂物具有溶解性，可经皮肤吸收，对细胞的渗透，人体几乎可全部吸收，能对眼粘膜和牙齿的损伤，其蒸气能刺激眼、鼻、咽喉和肺，浓蒸气的吸入能引起鼻、咽喉和肺覆膜严重损伤。能引起皮肤和眼严重损害，甚至造成眼失明。反复或长时间暴露于乙酸中，刺激皮肤，引起变黑，腐蚀前牙，并可能引起鼻、咽喉和支气管慢性炎症。急性过量暴露后，能引起支气管肺炎和肺水肿。慢性暴露能引起咽炎和卡他性支气管炎。因此，采用冰醋酸作为反应原料，对设备耐腐蚀要求较高，导致设备制造成本增加；而且冰醋酸对生产操作人员健康危害较大，不利于安全生产。反应原料甲苯有毒，吸入可出现咽喉刺痛感、发痒和灼烧感；刺激眼粘膜，可引起流泪、发红、充血；溅在皮肤上局部可出现发红、刺痛及泡疹等。重度甲苯中毒后，或呈兴奋状：躁动不安；或呈压抑状：嗜睡，木僵等，严重的会出现虚脱、昏迷。甲苯微溶于水，当倾倒入水中时，可漂浮在水面，或呈油状分布在水面，会引起鱼类及其它水生生物的死亡。甲苯为一级易燃物，其蒸气与空气的混合物具爆炸性。这些因素都导致甲苯作为反应原料，一方面会危害到生产操作人员的身体健康，另一方面对环境污染较大，而且危险系数较高。因此上述这些因素都会导致这种合成方法存在许多不足之处，有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，氯化钠溶液，升高溶液温度至40-46℃，控制搅拌速度210-260rpm,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应90-110min；

B:然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至50-55℃，继续反应3-4h,降低温度至10-16℃，静置30-40min,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤30-50min，三氯甲苯溶液洗涤20-40min,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮。

优选的，氯化钠溶液质量分数为10-17％。

优选的，十二醇溶液质量分数为30-36％。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为15-21％。

优选的，三氯甲苯溶液质量分数为40-45％。

优选的，三甘醇一甲醚溶液质量分数为60-65％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：