[发明专利]稳定的奥氮平组合物及其制备方法

说明书

本申请公开了一种稳定的含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。该组合物含有奥氮平及其它药学上可接受的辅料，采用特殊的制备方法，可有效提高奥氮平在组合物中的稳定性，用于精神分类症的治疗。

技术领域

本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。

背景技术

世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。美国的研究，终身患病率高达13‰。每年新发病例，即年发病率为0.22 ‰左右。尽管2/3的患者需住院治疗，但仅一半的精神分裂症患者获得治疗。

奥氮平（Olanzapine）的化学名为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5] 苯并二氮杂，作为一种5-HT2和D2受体拮抗剂，是治疗精神分裂症一线用药，疗效优异，可改善精神分裂患者的阳性症状、阴性症状及情感症状；是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的新一代非典型抗精神病药物，已经在至少84个国家使用；是目前唯一一个对心脏几无不良反应的非典型抗精分药物。奥氮平是由美国礼来公司研发的一种新型精神类用药，商品名为再普乐^®，于1996年在美国和欧盟上市，1999年进口中国，现国内外上市剂型有片剂、冻干口崩片、长效注射剂和短效冻干粉针剂。

奥氮平在湿环境下会被水解生成两种杂质——奥氮平内酰胺、奥氮平硫代内酰胺。杂质控制是药品质量的重要组成部分，美国药典的奥氮平口崩片质量标准中对这两种杂质的限度进行严格控制。故在制备奥氮平相关制剂时，最大限度地避免该杂质的产生，有利于提高奥氮平相关制剂的产品质量及安全性，对提高患者临床用药安全有重大意义。

发明内容

本申请的目的在于提供一种稳定性较好的奥氮平组合物及制备方法。由于奥氮平在湿环境下会被水解生成两种杂质——奥氮平内酰胺、奥氮平硫代内酰胺，而常规的湿法制粒过程中，物料长时间处于高度的湿热状态下，从而引起奥氮平发生水解反应，导致内酰胺和硫代内酰胺的产生，故本申请采用流化床制粒干燥工艺，在制粒的同时进行干燥处理，同时控制物料温度和烘干物料的终水分，最大限度的避免奥氮平水解反应的发生；最终得到的奥氮平组合物中内酰胺和硫代内酰胺可以得到较大限度的控制。

本申请中提供的奥氮平组合物，含有奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料；本申请中提供的奥氮平组合物中奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%；

本申请中提供的奥氮平组合物，其中填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、甜菊苷、薄荷脑中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

本申请中提供的奥氮平组合物的制备方法如下：

（1）称取处方量原料药、填充剂、崩解剂，和/或粘合剂混合均匀，得物料Ⅰ；

（2）加入粘合剂和/或润湿剂，采用流化床工艺进行制粒、干燥，得物料Ⅱ；

（3）称取处方量润滑剂、矫味剂，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。

本申请所述的奥氮平组合物制备方法中，粘合剂的种类为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种；流化床制粒过程中，物料温度为50℃以下；流化床制粒过程为2h以内，优选1h以内；流化床制粒、干燥后的物料水分为2%以下；避免奥氮平水解反应的发生。