[发明专利]一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一类具有通式（I）的顺式十氢喹啉化合物的高效制备方法。由易得的化合物A开始，通过Diels‑Alder反应和催化氢化等关键步骤几步即可方便地获得通式（I）化合物。采用此方法制备通式（I）化合物，并以其为关键中间体来合成(–)‑lepadins A‑C及其衍生物，可使整个合成产率理想、步骤简洁。与以前报道的(–)‑lepadins A‑C合成相比，明显缩短了步骤和提高了产率，成本降低，具有很好的应用前景。

发明领域

本发明涉及一类合成(–)-lepadin A-C的高级中间体的制备方法。

发明背景

Lepadin类天然产物属于十氢喹啉家族生物碱，迄今为止，先后从海鞘等多种海洋生物中共分离得到了8种此类生物碱，即lepadins A-H。其结构特征都具有含五个手性中心的顺式十氢喹啉环母核，且在C5位连有八个碳的侧链。在结构上，lepadins A、B和C与其它五个成员的一个重要差别在于C5位侧链与相邻的C4a哌啶环为反式构型，而非顺式。天然的(–)-lepadin A和B对于多种人体癌细胞都表现出明显的细胞毒性，EC₅₀达到ug/mL级别[Tetrahedron Lett.1995,36,6189]。此外，(–)-lepadin B对神经元α4β2型和α7型烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)具有显著抑制作用(uM级)[Biol.Pharm.Bull.2005,28,611]，而这类受体与癫痫、帕金森氏病、老年痴呆、尼古丁成瘾等多种神经性疾病的形成有密切关联。因此，(–)-lepadins A、B、C及其类似物有可能成为治疗以上相关疾病的新药先导化合物。但由于(–)-lepadins A-C在自然界含量很低，很难满足构效关系和活性药理研究等需要，发展经济实用的不对称合成方法对于其的发展十分重要。

1999年，Toyooka小组首次发展了一条(–)-lepadin B的不对称合成路线[J.Org.Chem.1999,64,2182]。利用酵母菌动态动力学拆分还原消旋的取代哌啶酮原料，从而得到光活性的哌啶醇1。经过多步转化后获得关环前体，进行分子内aldol缩合关上六元碳环，再通过引入侧链等多步修饰就得到(–)-lepadin B(反应式一)。整个合成共29步，总收率为0.82％。

一年后，Kibayashi等从手性原料S-苹果酸出发，多步制备出二烯羟肟酸关环前体，用PrNIO₄氧化的活性中间体发生分子内立体选择性杂Diels-Alder反应。其中主要环加成异构体3经过切断氮氧建、分子内aldol缩合等一系列转化得到烯基碘中间体4，再经过3至5步就可完成(–)-lepadins B、A和C的合成(反应式二)[Org.Lett.2000,2,2955；J.Org.Chem.2001,66,3338]。从苹果酸合成出(–)-lepadin B共39步，总收率为0.81％。

随后，Ma小组以氨基保护的L-丙氨酸为手性原料，制备出环状烯胺前体，通过分子内亲和取代和立体选择性高压加氢构建出顺式十氢喹啉核心。又经多步修饰得到共同中间体5后，6至7步转化即可分别获得(–)-lepadins B、A和C(反应式三)[Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,4222；J.Org.Chem.2006,71,6562]。整个合成以(–)-lepadin B为例，共21步，总收率达到4.2％。

Amat小组近年来由2,6-二氧代环己基丙酸甲酯制备出环酮酯原料，与D-苯甘氨醇缩合后氧化铂催化加氢，虽然产生了多个三环立体异构体，但其中主要异构体6具有正确的构型。6通过十来步转化成高级中间体7，再经3至4步就可分别拿到(–)-lepadins B、A和C(反应式四)[Chem.Commun.2013,49,11032；Chem.Eur.J.2015,21,12804]。以此路线合成(–)-lepadin B共19步，总收率可达8.0％。