[发明专利]一种奥希替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥希替尼中间体的制备方法。该方法利用邻硝基甲苯和3,3‑二烷氧基丙腈为原料，经碱催化亲核加成反应得1‑(2‑硝基)苯基‑4,4‑二烷氧基‑2‑丁酮，再和N,N‑二甲基甲酰胺缩二甲醇加热缩合生成1‑二甲氨基‑2‑(2‑硝基)苯基‑5,5‑二烷氧基‑3‑正戊酮，所得反应液体直接经催化加氢得到3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基吲哚，后者再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基‑N‑甲基吲哚，3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基‑N‑甲基吲哚和2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基胍缩合成环，即得。本发明原料价廉易得，路线简短，环保，产品收率高。

技术领域

本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，该吲哚衍生物可用于制备奥希替尼，属于医药生物化工领域。

背景技术

奥希替尼，商品名为Tagrisso，英文名为Osimertinib，该口服药物为阿斯利康研发，于2015年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，用于特定表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变及其它酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。奥希替尼是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以产生耐药的机会相应减少。奥希替尼是首个被批准用于该组人群的药物，也是第三代TKI。EGFR阳性疾病的患者对一线EGFR抑制剂(包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼)有应答，但之后会发生疾病进展，因此该新药将成为医生治疗这类患者的福因。奥希替尼曾获得FDA“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”，其开发立项和过程是现代小分子药物开发的一个典范。

奥希替尼的CAS号为[1421373-65-0]，化学名称为N-[2-(2-二甲胺基乙基甲基胺基)-4-甲氧基-5-[(4-(1-甲基-1氢-吲哚-3-基)-2-嘧啶)胺基苯基]丙烯酰胺，或2-(2-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙基甲基)胺基-5-丙烯酰胺基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶，其结构式如下：

目前，奥希替尼的合成方法主要有以下2种：

US8946235/WO2013014448/CN103702990A采用合成路线1制备奥希替尼，合成路线1如下：

US8946235/WO2013014448/CN103702990A同时还采用合成路线2制备奥希替尼，合成路线2如下：

以上合成路线1和合成路线2均使用2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶作为关键中间体。然而，路线1使用吲哚和2,4-二氯嘧啶在格氏试剂作用下生成2-氯-4-(3-吲哚基)嘧啶，然后强碱氢化钠-碘甲烷进行甲基化得到2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶，然后和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺脱氯化氢缩合得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶，三步总收率仅为37.5％。路线2使用1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶于三氯化铁催化下生成2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶，然后酸催化下和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺脱氯化氢缩合得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶，两步总收率有所提高，为77.4％，但是仍然难以满足工业化生产的要求。而且，以上两种路线所用原料2,4-二氯嘧啶、吲哚、1-甲基吲哚和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺价格较高，反应选择性差，副产物多，难以实现工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，尤其是原料成本高，总收率低的缺陷，本发明提供一种奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶的低成本合成方法，所用原料价廉易得，工艺路线简短，废水排放量大幅下降，有利于环境保护，而且整个反应过程的总收率高达85％以上，易于工业化生产。