[发明专利]具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺及其合成方法与应用，通过利用天然海洋生物非蛋白质—昆布氨酸合成一种新的具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺，不仅拓展了天然海洋资源的高附加值应用，而且昆布氨酸酯基草酰胺既保持了昆布氨酸盐的阳离子性质，有一定的亲水性，同时又因植入了平面结构的奈环，更有利于嵌入蛋白质分子攻击癌细胞靶点；并且乙二酮双胺分子结构的植入更有利于同靶点蛋白质分子中生物酶的活性中心金属离子相作用，使酶失活，促进癌细胞的凋亡，使得治疗精准、效果更佳。另外，通过采用体外细胞毒活性实验证明该化合物的具抗癌活性作用，适合在抗癌药物开发领域中使用，具有较大的医学和药学价值。

技术领域

本发明涉及药物合成与应用技术领域，更具体的说是涉及一种具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺及其合成方法与应用。

背景技术

目前，癌症是导致人类死亡的主要疾病之一，每年在全球范围夺去700多万人的生命，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年可能将超过1310万。在全球已经开发上市的新药中，约30％来源于天然产物，近年来，陆生药源的天然抗癌药物研究并没有取得多少令人振奋的新成果，因此，人们将目光转向了海洋，从海洋中发现抗癌新药。

昆布氨酸是源自海洋生物昆布中的一种具有抗癌和降压活性的活性氨基酸。海洋来源的生物活性物质，由于其结构独特，在获得较高活性的同时，也往往具有较大的毒性。例如，研究人员对山东沿海海藻抗肿瘤活性的筛选研究发展，绿藻门孔石莼的提取物虽然对人体腔瘤KB细胞和HT-29细胞具有较高的细胞毒活性，但是也对人体正常细胞NIK-3T3也具有较大的毒性。而昆布氨酸是少数的具有高活性、低毒性的海洋天然产物。研究发现，昆布氨酸对老鼠静脉注射的急性毒性为394mg/kg，为实际无毒级的非蛋白氨基酸。

药物呈现的生物活性主要依赖于药物的化学结构，化学结构的变化会引起药物理化性质的变化，从而影响药物的吸收和分布、对酶和受体的结合以及药物的代谢。我们通过生物等排置换、引入环状基团改变立体结构等方法合成昆布氨酸的衍生物，研究发现环状结构的引入可以增强昆布氨酸对肿瘤细胞株的体外细胞毒活性。这也是本发明的目的所在。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的就是为了弥补上述抗癌药研究和应用现状中的不足，利用天然的海洋非蛋白氨基酸—昆布氨酸，通过化学改性，合成了一类具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺类化合物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺，所述昆布氨酸酯基草酰胺的结构式为：

优选的，在上述具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺中，所述昆布氨酸酯基草酰胺的结构式中的负离子A-包括Cl-、Br-或NO3-。

一种具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺的合成方法，包括如下步骤：

(1)6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰甲胺盐酸盐的合成：将昆布氨酸盐酸盐在氯化亚砜中回流2h，加入溶解有等摩尔的甲胺的四氢呋喃溶液，继续回流3～8h，将多余的溶剂蒸去，用稀盐酸调节pH值至中性，有白色沉淀析出，过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得到白色固体产物—6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰甲胺盐酸盐；

其中昆布氨酸因带有阳离子，故不能独立存在。所述昆布氨酸盐酸盐即为同Cl-阴离子的中性盐。

(2)昆布氨酸酯基草酰胺的合成：将N-(2-羟基萘胺基)草酰乙酯溶于无水乙醇溶液中，在冰浴条件下，缓慢的滴加到溶解有摩尔比为0.8～1.1的6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰甲胺盐酸盐的无水THF中维持反应60min，然后升温至30℃～90℃加热反应4～10h，溶液用稀盐酸或者稀氢溴酸或者稀硝酸溶液调节pH值至中性，有白色沉淀析出，将溶液过滤，用乙醇重结晶，真空干燥，得到目标产物—昆布氨酸酯基草酰胺。