[发明专利]一类具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物的制备及其在防止心血管类疾病的应用

说明书

本发明公开了具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的化合物及其可药用的盐(钠盐，钾盐等)或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物防治心血管类相关疾病的疾病预防和临床治疗的应用。其中通式(I)的结构说明同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物的制备及其在防治心血管类疾病的应用。该类化合物是结合了传统中药丹参的主要活性成分丹参酮IIA和经典化学药磷酸肌酸钠的关键活性片段，经现代药物分子设计，既保留了丹参酮IIA和磷酸肌酸在防治心血管类疾病的药效，又规避了丹参酮IIA的低溶解性的缺点。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。

因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。

磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。作为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是FDP(二磷酸果糖)换代产品，能效力约为二磷酸果糖的3.16倍，临床疗效确切，安全性高。

经过充分的研究和不断的努力，我们创造性的发明涉及了一类具有磷酸肌酸和丹参酮IIA复合结构类化合物，该类化合物不仅大大提高了丹参酮IIA的水溶性和更好的抗心肌缺血作用，而且还保留了磷酸肌酸片段的心肌保护和能量补充作用，达到了完美的药效协同作用。

发明内容

如通式(I)所述的具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物及其药学上可接受的盐，

本发明所述化合物或其药学上可接受的盐在防治心血管类疾病的应用及其对应的盐，优选的盐是钠盐，及其对应的一钠盐，二钠盐和三钠盐等。

本发明化合物可以做成注射剂，片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂或其他临床可以接受的适宜剂型

本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，其特征是通过磷酸肌酸，以有机或无机碱做束酸剂，辅以相应的金属(铜，钯等)催化剂，与官能团化的丹参酮IIA反应，得到具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物I，具体合成路线如下：

所得目标化合物I分别与不同当量的NaOH反应，得到一钠盐，二钠盐和三钠盐。

本发明所述的制备方法中，所述“还原胺化”采用有机合成中公知的还原剂，包括但不仅限于硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠等。所述碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶等。

所述盐为药学上可接受的有机碱盐和无机碱盐。