[发明专利]MPLA在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)在制备电离辐射致肠道损伤防治药物中的应用。本发明提供的MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物具有毒副作用小、肠道辐射损伤防治疗效显著、用药安全方便等优势。上述性能显示出MPLA防治电离辐射致肠道损伤中的独特优势，旨在为肠道辐射损伤的防治探索更有效的救治新途径、新技术；而目前国内外对肠道放射损伤和肠型放射病仍缺乏有效的防治技术手段，成为放射医学领域迫切需求研究解决的关键难题之一。因此，MPLA作为制备电离辐射致肠道损伤防治药物在我国医学领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是MPLA(吡喃葡糖苷脂质A)在制备电离辐射致肠道损伤防治药物方面的应用。

背景技术

随着核科学技术的广泛应用，战时核辐射、核恐怖袭击、平时核反应堆事故及临床上恶性肿瘤放疗等都可导致机体电离辐射损伤。机体各组织和器官损伤效应的严重程度与各组织的辐射敏感性密切相关。肠上皮细胞属高度辐射敏感组织，是辐射损伤的主要靶点之一，尤其是肠隐窝干细胞。电离辐射可以快速诱导小肠隐窝细胞发生凋亡、变性和坏死等病理改变。使肠隐窝干细胞及其干细胞龛遭受严重破坏，肠道干细胞分化为各类成熟细胞的功能受阻，造成肠隐窝-绒毛新陈代谢受到阻碍，肠绒毛上皮缺乏更新来源，肠绒毛上皮细胞广泛性脱落或坏死，上皮结构的完整性遭到破坏，肠道粘膜完整性丢失，机械屏障作用减弱，肠道免疫屏障遭到破坏，从而引起严重的胃肠道出血、呕吐、腹泻、菌血症、败血症和电解质紊乱等，形成胃肠综合症，在短期内(动物3-5天，人5-7天)导致死亡。对肠道放射损伤和肠型放射病的防治，国内外不少单位虽然曾开展过不少研究，包括干细胞移植、组织修复工程、细胞因子、化学药物、综合治疗等等，至今仍没有找到理想的预防或治疗药物。目前国内外对肠道放射损伤和肠型放射病仍缺乏有效的防治技术手段，成为放射医学领域迫切需求研究解决的关键难题之一。近年来研究发现激活Toll样受体(TLRs)可促进受照肠上皮细胞增殖和肠道修复等，具有显著的辐射防治作用，尤其TLR4在这方面扮演着重要的角色。然而TLR4传统激动剂LPS的毒性严重制约了其实际应用,亟需开展减毒增效探索。

MPLA(吡喃葡糖苷脂质A，Monophosphoryl lipid A)是沙门氏菌R595的突变体，是将LPS(R)-3-羟基十四烷酰基和1-磷酸盐基团经过连续水解后得到的解毒化学衍生物，它的lipid A部分可以与TLR4结合，MPLA高效激活TLR4及其下游信号通路，诱导G-CSF，IL-12，IFN等细胞因子表达。MPLA作为TLR4靶向配体，不仅在前期基础毒理学分析中证明其毒性低，而且目前将它作为佐剂在疫苗研发领域也得到广泛的应用，已被批准使用或已进入三期临床试验的有：乙型肝炎疫苗Fendrix(hepatitis B)，宫颈癌疫苗Cervarix(humanpapillomavirus-16and human papillomavirus-18)，疟疾疫苗RTS,S(malaria)，过敏原产品Pollinex Quattro等等。文献报道MPLA在欧洲和美国有超过300,000人次的临床试验未发现明显毒副作用。(Schülke S,Flaczyk A,Vogel L,Gaudenzio N,Angers I,B,Wolfheimer S,Spreitzer I,Qureshi S,Tsai M,Galli S,Vieths S,Scheurer S.MPLAshows attenuated pro-inflammatory properties and diminished capacity toactivate mast cells in comparison with LPS.Allergy.2015Oct；70(10):1259-68.)

目前对于电离辐射致肠道损伤防护药物研究多处于临床前阶段，虽然有些药物放射防护效果，但存在着包括作用浓度高、活性偏低及存在明显的毒副作用，从而限制了临床应用，寻找无毒或低毒、高效的电离辐射致肠道损伤防护药物一直是医药界的追求热点。

MPLA作为TLR4的激动剂，对肠道辐射损伤的防治作用显著，且具有明确的低毒特性。现有技术中未见有MPLA对肠道辐射损伤的防治作用的相关报道。