[发明专利]一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

通常的化学疗法中，在常规制剂给药后，药物自由分布于人体全身，只有少部分能够到达病灶部位，分散于非病灶部位的药物不但造成一定副作用，也极大减弱治疗效果。(Upadhyaya L,Singh J,Agarwal V,et al.Journal of Controlled Release,2014,186:54-87.)同时，一些需要长期且频繁给药的慢性疾病也给病人带来极大痛苦，因此，制备一种能够使得化疗药物在原位注射并且在病灶部位释放的材料，同时兼备智能控制释放的需求是具有重要的临床意义。

近些年，一些新型水凝胶基于其优良的药代动力学以及多种可实践的优点，如易于调控机械性能、易于注射、药物包埋率高和药物定点释放等优点，在药物转运应用中得到了广泛的关注和深度的研究。其中基于海洋无毒天然生物材料壳聚糖(Chitosan)及其改性的衍生物，制备可注射水凝胶的案例并不少见。(Ta HT,Dass CR,Larson I,Choong PFM,Dunstan DE. Biomaterials.2009；30:3605-13；Ruel-Gariépy E,Shive M,Bichara A,et al.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2004,57(1):53-63.L.Zhao,L.Zhu,F.Liu,C.Liu,D.Shan, Q.Wang,Int.J.Pharmacol.2011；410；83–91.)。然而，近些年基于壳聚糖及其衍生物的可注射水凝胶存在着以下的不足：第一，一些慢性疾病需要长期且多次给药，甚至需要在特定时间段精准释放一定量的药物，与此对应，病人也希望在最合适的时间段补给足量药物并能够尽可能多的减少给药次数，而这些凝胶并不能实现这些需求；第二，由于人体体液在不同环境下pH会有轻微浮动，大部分是弱碱性，少部分如胃液约1～3，肠道组织约为5～7，而偶有出现的癌症肿瘤部位的酸碱值约在6以下，这些pH的浮动都会对用作药物控释的水凝胶造成结构损伤和毁坏，从而极大影响药物的传递，降低治疗效果；第三，常见微生物的感染，甚至一些耐药细菌的出现，也在一定程度上限制了这些水凝胶在临床上的应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用，该方法工艺简单，价格低廉，同时制得的水凝胶具有对电刺激和pH双重响应性能，能满足药物精准释放的需求，并且拥有优良的抗菌性。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

包括以下步骤：

(1)通过在壳聚糖上接枝聚苯胺，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；

(2)将壳聚糖-聚苯胺共聚物配制成溶液，并与氧化葡聚糖溶液混合，在25～40℃相互交联30～800秒，得到拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶；其中壳聚糖-聚苯胺共聚物和氧化葡聚糖的质量比为(1～5)∶(1～6)。

进一步地，步骤(1)中壳聚糖-聚苯胺共聚物的具体制备步骤包括：先将壳聚糖和苯胺溶解到HCl水溶液中，再加入引发剂，在15～40℃反应18～36h，然后调节反应液的pH值至9～10，向反应液中加入5～8倍体积的乙醇，沉淀完全，最后抽滤并洗涤干燥，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；其中，壳聚糖、苯胺和引发剂的质量比为100∶(1～6)∶(2～12)。

进一步地，HCl水溶液的浓度为0.08mol/L～0.12mol/L；壳聚糖和HCl水溶液的比为100mg∶ (8～20)mL。

进一步地，引发剂采用过硫酸铵。

进一步地，氧化葡聚糖的制备步骤具体包括：先将高碘酸钠溶液滴加入葡聚糖水溶液中，再在15～40℃避光反应18～36h，最后进行提纯得到氧化葡聚糖。

进一步地，高碘酸钠溶液是按质量体积比为3.28mg∶(80～150)mL将高碘酸钠溶于去离子水中配成的；葡聚糖水溶液是按质量体积比为1.25mg∶(80～130)mL将葡聚糖溶于去离子水中配成的；高碘酸钠溶液和葡聚糖水溶液体积比为100∶(300～600)。

进一步地，步骤(2)中壳聚糖-聚苯胺共聚物用质量分数1～4％的乙酸溶液配制成溶液，且该溶液中壳聚糖-聚苯胺共聚物的质量浓度为1～5％。