[发明专利]一种基于双水相生物矿化技术制备可调药物释放率的碳酸钙/海藻酸钙复合微球

说明书

本发明公开一种基于双水相生物矿化技术制备可调药物释放率的碳酸钙/海藻酸钙复合微球及其制备方法，属高分子材料及控释药物载体领域。本发明所述的制备方法，操作简单，耗能低，且体系温和无毒；利用双水相对大分子蛋白质的选择性分配特性，可将大分子蛋白质类药物很好地保留在双水相液滴模板的内相中，在固化时极好地被包封在复合海藻酸钙微球的内部，对蛋白质类药物具有优良的包封率；而且可通过调节体系的脲酶浓度，制备不同复合程度的碳酸钙/海藻酸钙微球，进而可控制包埋其中的药物的释放速率；克服了传统复合海藻酸钙微球网络孔隙较大，包载物易流出的缺点。可广泛拓展其在生物医疗、化妆品行业、食品行业以及酶工程等领域的应用。

技术领域

本发明涉及高分子材料领域，尤其是一种利用双水相生物矿化技术制备的碳酸钙/海藻酸钙复合微球及其制备方法。

双水相系统是由两种高分子聚合物的水溶液或者一种高分子聚合物水溶液和一种盐溶液构成的。当两种溶液浓度超过某个阈值时，混合的两种溶液会自发发生分相，形成一个上下两相都是水溶液的两相体系，即为双水相系统。双水相系统对生物活性物质具有极高的生物相容性的优点，同时具有位阻效应，大分子物质不易跨界面传递，故而双水相在生物方面具有广泛应用。Cacace等使用两相聚合物水溶液介质模拟大分子拥挤和细胞内环境划分，在聚乙二醇和右旋糖酐双水相体系中进行生物矿化，即利用脲酶催化尿素水解产生的CO₃^2-与已存在于溶液中的钙离子反应生产碳酸钙(^[1]David N.Cacace,ChrisstineD.keating,Biocatalyzed mineralization in an aqueous two-phase system:effectof background polymers and enzyme partitioning[J].Journal Material ChemistryB,2013,1,1794-1803)。

生物矿化指生物体通过自身调节来控制无机矿物的生成过程，是一种可以制备复杂结构的简单方法，由这种方法所得材料的综合性能比人工合成的好很多。Xie等利用海藻酸盐控制形成纳米级碳酸钙和羟基磷灰石的结晶过程，其研究成果有利于今后复合材料的设计(^[2]M.Xie,M.J.P.Andreassen,S.M.Selbach,B.L.Strand,P.SikorskiAlginate-controlled formation of nanoscale calcium carbonate andhydroxyapatite mineral phase within hydrogel networks[J].Acta Biomaterialia,2010,6(9):3665-3675)。

海藻酸钙微球天然无毒，具有良好的生物相容性和生物可降解性，制备过程简单、温和、安全，目前广泛应用于生物反应工程和医药传递系统。如Moebus等通过喷雾干燥高分子药物溶液制备负载牛血清白蛋白(BSA)的海藻酸钙微球，但喷雾干燥设备能耗高，制备过程复杂(^[3]Moebus K,Siepmann J,Bodmeier R.Novel preparation techniques foralginate-poloxamer microparticles controlling protein release on mucosalsurfaces.European Journal of Pharmaceutical Sciences,2012,45(3):358-366)。

然而，单一的海藻酸钙水凝胶微球具有网络孔隙尺寸较大，机械强度较差，易吸水溶胀后破碎，造成包载物流出，重复使用率不高的缺点。宋丽敏等利用乳化法制备壳聚糖覆膜的海藻酸钙复合微球，改善了海藻酸钙的机械强度，但制备过程不可避免使用有毒害的有机试剂，且不能保持生物大分子药物的活性(^[4]宋丽敏,李明,倪雅欣,倪甜,高萌萌,王晓蕾,张保华.高效氯氰菊酯/海藻酸钠/壳聚糖凝胶微球的制备[J].应用化工,2016,(11):2118-2124.)。