[发明专利]一种用于检测铜离子或制备防治阿尔茨海默症药物的化合物及其制备方法和产品

说明书

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种用于检测铜离子和制备防治阿尔茨海默症药物的化合物及其制备方法和产品。该化合物的结构式如式I或式II所示。本发明的两种化合物，利用廉价、易得的原料，通过一步合成即可得到产品，反应条件温和、简单；对铜离子具有高选择性，检测限度可达纳摩尔级，可灵敏检测细胞内铜离子水平变化；同时配体可以螯合铜离子，有效抑制铜离子诱导的β‑淀粉样蛋白的交联，显著降低β‑淀粉样蛋白交联导致的神经毒性，在阿尔茨海默病药物研发领域具有重要的潜在价值。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种用于检测铜离子或制备防治阿尔茨海默症药物的化合物及其制备方法和产品。

背景技术

铜离子是人体高级器官必需的一种微量元素，在许多重要生理过程如神经递质合成与代谢、抗氧化防御、细胞呼吸、骨合成中起着重要作用。铜离子的代谢异常与阿尔茨海默症、帕金森氏病、威尔森氏病、脂肪肝、糖尿病等疾病的发生密切相关。如阿尔茨海默症，病人大脑较高浓度的铜离子是导致β-淀粉样蛋白交联和氧化的关键因素之一。铜离子检测试剂及螯合剂的研究对疾病的早期诊断及治疗具有重要意义。

目前铜离子的检测方法有原子吸收光谱、电感耦合原子发射光谱、电感耦合等离子体质谱、电化学方法、荧光光谱等。在众多方法中，荧光光谱作为一种灵敏、快速、高通量的方法被认为是最优的选择。目前已有多种铜离子荧光探针报道，如Hongping Zhou等报道了基于三苯胺骨架的荧光off-on探针(Sensors and Actuators B 206(2015)640)，C.Huang、T.Kaur,Org等报道了罗丹明类(Chem-Eur.J 14(2008)6892；Org Lett 14(2012)14 406)，C.J.Fahrni等报道了冠醚类(Proc.Natl.Acad.Sci 102(2005)11179)。这些探针均可选择性识别铜离子，并可用于体外及细胞内铜离子的检测，但其缺点是合成步骤复杂，且检测限度大多为微摩尔。同时目前的铜离子探针仅具备铜离子识别功能，而能同时清除铜离子、抑制β-淀粉样蛋白(Amyloidβ，Aβ)交联的还未有报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种用于检测铜离子或制备防治阿尔茨海默症药物的化合物及其制备方法和产品。本发明报道的两种化合物(saline配体)，利用廉价、易得的原料，通过一步合成即可得到产品，反应条件温和、简单。配体对铜离子具有高选择性，检测限度可达纳摩尔级，可灵敏检测细胞内铜离子水平变化。同时配体可以螯合铜离子，有效抑制铜离子诱导的β-淀粉样蛋白的交联，显著降低β-淀粉样蛋白交联导致的神经毒性，在阿尔茨海默病药物研发领域具有重要的潜在价值。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种式I或式II所示化合物，式I或式II所示化合物的结构式如下：

本发明还提供了式I或式II所示化合物在制备铜离子检测试剂盒中的应用。

现有铜离子荧光探针合成步骤复杂，其检测限度大多为微摩尔级。本发明报道的两种saline配体，利用廉价、易得的原料，通过一步合成即可得到产品，反应条件温和、简单。配体对铜离子具有高选择性，检测限度可达纳摩尔级，可灵敏检测细胞内铜离子水平变化。

本发明还提供了式I或式II所示化合物在制备防治阿尔茨海默症药物中的应用。

现有铜离子荧光探针不能抑制铜离子诱导的β-淀粉样蛋白交联。本发明报道的两种配体可以螯合铜离子，有效抑制铜离子诱导的β-淀粉样蛋白的交联，显著降低β-淀粉样蛋白交联导致的神经毒性。

本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法，将2-咪唑甲醛与1,2-苯二胺在有机溶剂中反应，得到式I所示化合物。

本发明还提供了一种式II所示化合物的制备方法，将4-咪唑甲醛与1,2-苯二胺在有机溶剂中反应，得到式II所示化合物。