[发明专利]制造地加瑞克

说明书

本申请是国际申请号PCT/EP2013/061264，国际申请日2013年5月31日，中国申请号201380028448.8，发明名称为“制造地加瑞克”专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备地加瑞克(degarelix)的制造方法。

发明背景

前列腺癌是工业化世界中男性发病和死亡的主要原因。地加瑞克，也称为FE200486，是第三代促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂(GnRH阻断剂)，其被开发和批准用于需要雄激素消融治疗的前列腺癌患者(Doehn等人，Drugs 2006，vol.9，No.8，pp.565-571；WO 09846634)。地加瑞克通过直接且竞争性阻滞脑垂体中的GnRH受体而起作用，并且与其他GnRH拮抗剂一样，不会引起经由下丘脑-脑垂体-性腺轴的促黄体激素产生的初始刺激，并且因此不会引起睾酮激增或临床爆发(Van Poppel，Cancer Management and Research，2010：2 39-52；Van Poppel等，Urology，2008，71(6)，1001-1006)；James，E.F.等，Drugs，2009，69(14)，1967-1976)。

地加瑞克是一种合成的直链十肽，其含有七个非天然氨基酸，其中五个是D-氨基酸。在该十肽的主链中具有十个手性中心。在该序列的位置5处的氨基酸残基在侧链取代中具有额外的手性中心，产生总共十一个手性中心。其CAS登记号是214766-78-6(游离碱的)，并且其以商标Firmagon^TM可商购获得。该药物物质在化学上被命名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-并且由以下化学结构(下文也称为式I)表示：

地加瑞克的结构也可以表示为：

Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂

其中Ac是乙酰基，2Nal是2-萘基丙氨酸，4Cpa是4-氯苯丙氨酸，3Pal是3-吡啶基丙氨酸，Ser是丝氨酸，4Aph是4-氨基苯丙氨酸，Hor是氢化乳清酸，Cbm是氨基甲酰基，Leu是亮氨酸，Lys(iPr)是N6-异丙基赖氨酸，Pro是脯氨酸而Ala是丙氨酸。

为了描述本发明的目的，地加瑞克中的每个氨基酸将被赋予如下的简化符号：

AA₁是D-2Nal，AA₂是D-4Cpa，AA₃是D-3Pal，AA₄是Ser，AA₅是4Aph(L-Hor)，AA₆是D-Aph(Cbm)，AA₇是Leu，AA₈是Lys(iPr)，AA₉是Pro并且AA₁₀是D-Ala。

因此，地加瑞克可以表示为Ac-AA₁-AA₁₀-NH₂。

之前使用如在WO 98/46634和Jiang等人，J.Med.Chem.2001，44，453-467中报道的Boc-固相肽合成(SPPS)方法制备地加瑞克。

WO2010/12835和WO2011/066386描述了使用Fmoc策略制备地加瑞克。WO2012/055905和WO2012/055903描述了地加瑞克的液相合成。

发明概述

地加瑞克的物理化学表征显示该十肽具有自聚集的能力，并且最终形成凝胶水溶液。自聚集使该化合物在皮下或肌肉内注射时在原位形成贮存制剂(depot)。显示该地加瑞克贮存制剂根据剂量提供活性物质持续释放数月。目前，第一次注射以120mg(40mg/ml)的剂量施用所述药物，并且以80mg(20mg/ml)的剂量用于持续释放超过一个月。