[发明专利]一种头孢类抗生素的结晶方法

说明书

本发明公开了一种头孢类抗生素的结晶方法，属于β内酰胺类抗生素的工业化生产工艺领域，在2～4个结晶釜中连续进行；本发明具有连续化程度高、操作简单、生产效率高、适合工业化大规模生产的优点，提高了设备利用率和产品收率，得到的头孢类抗生素成品具有理想的短棒状晶型，且晶体完整度好、粒度均匀、纯度高、流动性好、便于分离、干燥和分装。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β内酰胺类抗生素的结晶方法，属于头孢类抗生素的工业化生产工艺领域。

背景技术

头孢类抗生素是一类半合成β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。

目前,头孢类抗生素生产方法开始由原来的化学法改进为酶法，与传统的化学方法相比较，酶法合成无论从降低成本、简化工艺，还是从环境友好等方面考虑，都具有明显优势。酶法合成工艺已被专利文献广泛描述，由头孢母核与苯甘氨酸系列甲酯或其盐酸盐，在合成酶的催化下，生成头孢菌素粗品悬浮液，然后将酶从中分离，再进行结晶过程。

头孢类抗生素生产方法中的结晶过程通常采用间歇法结晶，如专利文献CN103805671B和专利文献CN102656274B公开的头孢氨苄生产过程中的结晶方法均为间歇法结晶，间歇法结晶过程中包括静态养晶步骤，但容易导致二次成核，晶体粒度分布不均，晶体形态不够理想(晶习不完善)，存在分离效率不高、堆密度较低、流动性差的问题，不利于下游制剂的质量和效率。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢类抗生素的结晶方法，能够使制备的头孢类抗生素具有理想的短棒状晶型、完整度好、粒度均匀、流动性好、纯度高，且能提高生产效率、产品收率，适合工业化大规模生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：在2～4个结晶釜中连续进行，料液先进入的结晶釜的容积比后进入的结晶釜的容积小。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：所述结晶釜为两个，先在一级结晶釜中进行，然后导入二级结晶釜中，一级结晶釜与二级结晶釜的容积比为1:2～5。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.在一级结晶釜中加入水，持续搅拌并控制结晶温度，加入晶种，同时加入原料和氨水，使pH控制在出晶点以上；

B.将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，持续搅拌并控制结晶温度，再加入氨水，调节pH至等电点，反应结束后降温、过滤、干燥后得到头孢类抗生素成品。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：

所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用15～20％稀硫酸溶解得到，浓度为100～200mg/ml。

本发明技术方案的进一步改进在于：加入原料的流速为1500～4000L/h，结晶温度为25～45℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：一级结晶釜中pH范围为2.9～4.0，二级结晶釜中pH范围为4.0～5.0。

本发明技术方案的进一步改进在于：当一级结晶釜中料液体积到达总容积的3/5～4/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，导入的流速控制在使料液体积不超过一级结晶釜总容积的4/5，且使原料加入完毕时一级结晶釜中仍有至少1/3体积的料液剩余。

本发明技术方案的进一步改进在于：反应结束后降温至15～25℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：加入水和晶种的质量比为8～80:1，所述晶种为头孢类抗生素成品。