[发明专利]一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂，每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含3摩尔水。本发明人通过控制地塞米松磷酸钠溶液的pH值和析晶温度以及析晶溶剂体系，制备出纯度高，稳定性好，溶解度高，不易吸湿的三水地塞米松磷酸钠化合物。所述药物组合物制剂是由本发明所述三水地塞米松磷酸钠化合物制备的注射剂、滴眼剂等。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

地塞米松磷酸钠属于肾上腺皮质激素类药物，可稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放；抑制致炎物质缓激肽、5-羟色胺和前列腺素的产生，增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺的释放，收缩血管，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外等，从而具有消炎作用。临床上用于自身免疫疾病、过敏、炎症、风湿、哮喘、眼科及皮肤科等多种疾病治疗。

现有制备地塞米松磷酸钠的技术如CN 101397320 A和CN 105348359 A对合成路线进行了优化改进，使生产成本大大下降，但地塞米松磷酸钠热稳定差和引湿性强的问题并没有解决；CN 1763067 A通过控制晶型，来提高地塞米松磷酸钠的稳定性，但是效果并不十分明显，而且仍然有引湿性。

本发明制备的地塞米松磷酸钠化合物纯度高，稳定性好，溶解度高，不易吸湿，而且操作简单，生产成本低，适合工业化生产。

发明内容

本发明公开了地塞米松磷酸钠的一种新的溶剂化物，更具体的为三水地塞米松磷酸钠化合物，即每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含3摩尔水，分子式C₂₂H₂₈FNa₂O₈P·3H₂O，分子量为570.41，结构式如下：

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，制备包括以下步骤：

常温条件下，将地塞米松磷酸钠粗品加入乙醇与水的混合液中搅拌溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值，加入活性炭搅拌吸附，过滤，纯化水冲洗滤饼，将滤液通过色谱柱分离纯化，收集滤液，降低滤液温度，缓慢加入二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液，搅拌析晶，过滤，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液冲洗滤饼，干燥，得三水地塞米松磷酸钠化合物。

优选地，上述制备方法中所述的乙醇水的体积比为(3～7):1；更优选地，乙醇水的体积比为(4～6):1

优选地，上述制备方法中，调节pH值至8～12；更优选地，调节pH值至9～11。

优选地，上述制备方法中色谱柱分离纯化的条件为：流动相为甲醇，异丙醇，乙腈，水的一种或几种的混合液；更优选地，流动相为乙腈与水的体积比为7：3的混合液；固定相填料为硅胶，流速为2.0～4.0ml/min，柱温为20-40℃。

优选地，上述制备方法中，降低温度至-30～10℃；更优选地，降低温度至-10～0℃。

优选地，上述制备方法中，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷的体积比为(3～10):1；更优选地，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷的体积比为(5～8):1。

优选地，上述制备方法中，干燥温度为30～80℃；更优选地，干燥温度为40～50℃。