[发明专利]1-芳基-1H-吡啶[3;4-b]吲哚-3-羧酸甲酯衍生物的不对称合成

说明书

本发明公开了一种以(R)‑色氨酸甲酯及醛为主要起始原料，以手性三齿配体化合物L和Ti(O‑iPr)₄形成的手性路易斯酸作为催化剂合成一类含两个手性中心的1‑芳基‑1H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯类衍生化合物的不对称合成方法。与现有公开技术相比，既提高反应收率，又使反应非对应选择性显著提高。

技术领域

本发明涉及1H-吡啶[3,4-b]吲哚类化合物合成，特别是一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯衍生物类化合物合成，属于不对称合成领域。

背景技术

手性是自然界的基本特征，如果一个分子不能与其镜像重合，该分子就称为手性分子。自然界中许多生物活性分子都是手性分子。当两个分子的原子组成相同，但空间结构不同，它们之间是实物与镜像的关系，也可以比作左右手的关系时，这两个分子互为对映异构体。在生命的产生和演变过程中起到关键作用的生物分子几乎都是有手性的，如天然存在的糖为(D)-构型，氨基酸为(L)-构型，而蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。因此，当手性物质作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。对于手性药物而言，两种异构体的药效通常是有差别的，比如(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-萘普生的28倍。治疗前列腺肥大的药物哈洛，其(R)-对映体对肾上腺素受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍。又如(S)-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需30分钟。有时同一药物的两种对映体的药理作用也不同，如氯胺酮的(S)-对映体有麻醉作用，而(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，因此其外消旋体既药效低又有副作用；沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组胺治疗哮喘的作用，而(S)-对映体却具有使气管收缩作用，所以临床上使用外消旋体其治疗效果会很差。更重要的是如果同一药物两个对映体的毒副作用不同，使用消旋体会带来危险，对此人类曾经有过惨痛的教训。德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（商品名：反应停），药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺的畸形儿。虽然各国当即停止了反应停的销售，但己经造成了数以万计的儿童畸形，成为震惊国际医药界的药物事故。后来发现在反应停包含的两种不同构型的异构体中，只有一对映体能起到治病的作用，而另一对映体有致畸作用。针对外消旋药物的潜在危险性，美国食品与药品管理局（FDA）在1992年颁布新法案，严格限制外消旋体药物的使用。该法案要求上市新药要尽可能以单一手性的异构体形式出售，如以外消旋形式出售的应该严格研究另外一种异构体的药理性质。其它西方发达国家也相继提出了类似的法案。这些法案对精细化学工业提出了新挑战。药物制造商从此必须寻找获得单一手性异构体的有效途径。总体上，当前制备光学活性物质的方法大概有天然物提取法、酶转化法、消旋化合物拆分法、不对称合成法等。从研究历史的角度讲，二十世纪九十年代以后，不对称合成法取得了突飞猛进的发展。手性配体加速的催化不对称反应是最具挑战性的研究领域之一，因为它融合了“有机合成、配位化学、均相催化、动力学与机理研究，以及高等立体化学概念等。