[发明专利]1-{3-[对-双-(2-氯乙基)胺基]苯丙胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶及制备和应用

说明书

本发明公开了具有式I结构的抗肿瘤药物化合物：1‑{3‑[对‑双‑(2‑氯乙基)胺基]苯丙胺基}甲酰‑5‑氟脲嘧啶及其制备方法。本发明所述药物化合物分子中同时含有使DNA碱基交叉联结的双氯乙胺烷化基团和抑制脱氧胸苷酸合成酶的5‑氟尿嘧啶前体结构，以两种机制作用于癌细胞，从而产生协同作用，更有效地抑制并杀死癌细胞，提高疗效和降低毒副作用。本发明所述化合物具有良好的抗癌活性，可用于制备治疗血液系统的癌症、实体瘤癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤等的药物。

技术领域

本发明涉及一种苯丁酸氮芥的衍生物，具体涉及一种化合物1-{3-[对-双-(2-氯乙基) 胺基]苯丙胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶及其制备方法以及作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，是机体在致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变，表现为细胞过度增殖、分化异常。目前癌症已成为人类第一死因，对人类生存构成最严重的威胁。

药物治疗在治疗肿瘤方面起作重要作用，抗肿瘤药物品种繁多，作用机理不同。多数抗肿瘤药物的作用机制主要是阻止脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白质的合成，或直接对这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。有些药物也可以通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤药物主要分为6大类：①抗代谢药；②烷化剂；③细胞毒素类抗生素；④植物生物碱和其他天然药；⑤抗肿瘤激素类；⑥铂类及其他抗肿瘤药。

目前，靶向治疗已成为癌症治疗的重要方向，多采用一药一靶点的治疗模式，如用于治疗晚期大肠癌作用于DNA拓扑异构酶I的依立替康(Irinotecan，CPT-11)和用于治疗卵巢癌和乳腺癌作用于细胞内微管的紫杉醇(Taxol)等。但是，肿瘤异于一般疾病，它的生长和存活不仅依赖于一种受体或一种信号通路的传导，这就使得单纯作用于一个靶点的策略并不能彻底杀死肿瘤细胞，并容易产生抗药性。于是，多种药物联合用药成为癌症临床治疗的主要手段，虽然在一定程度上能达到预期的治疗效果，但由于多种药物彼此间容易发生相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使没有相互作用，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用，为此，药物研究者借鉴多种药物联合用药的原理，采用药效团拼合的方法，将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子，使这个分子本身或其代谢产物作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用以提高疗效。因此，设计与合成作用于两个或多个靶点的抗癌药物，不仅可以提高治疗效果，而且有可能避免多种药物联合用药而导致的药物相互作用等副作用，从而降低毒副作用。

核苷类似物是一类属于抗代谢药的抗肿瘤药物，是利用生物电子等排原理，将DNA复制中所需的嘌呤核苷、嘧啶核苷等单元物质的结构作化学修饰而得，经细胞内三磷酸化后，通过抑制脱氧核苷三磷酸(dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞争性抑制 DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。核苷类抗肿瘤药物包括：1)鸟苷类似物，如鸟嘌呤核苷类药物奈拉滨(nelarabine)；2) 腺苷类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)和氯法拉滨(clofarabine)；3) 嘌呤类似物，如巯嘌呤(mercaptopurine，6-MP)、硫鸟嘌呤(tioguanine，6-TG)和硫唑嘌呤 (azathioprine)；4)尿嘧啶及尿苷类似物，如氟尿嘧啶(5-FU，fluorouracil)、替加氟(tegafur)、卡培他滨(capecitabine)和5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)；5)胞苷类似物，如阿糖胞苷 (cytarabine，ara-C)、吉西他滨(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine，5-AC)和地西他滨 (decitabine)。核苷类抗肿瘤药物在治疗肿瘤方面起作重要作用。