[发明专利]抑制17β-羟基类固醇脱氢酶3型活性的姜黄素类化合物用于抗前列腺癌临床治疗的用途

说明书

本发明以17β‑羟类固醇脱氢酶3型(17β‑HSD3)为靶点筛选出能够治疗前列腺癌的姜黄素衍生物。17β‑HSD3是睾酮生物合成的关键酶，目前在小分子抑制剂治疗前列腺癌的研究中是一个有吸引力的分子靶点。合成了12个姜黄素类似物，通过LC540/17β‑HSD3细胞模型分析它们对17β‑HSD3的抑制活性。最有效的类似物为下述式(1)所示，其中R₁表示氯原子，R₂表示氢原子。本发明提供式(1)所示的姜黄素类似物在制备用于抗前列腺癌治疗的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种转染了17β-羟基类固醇脱氢酶3型(17β-HSD3)编码核苷酸序列的LC540细胞模型，筛选出了可抑制17β-羟基类固醇脱氢酶3型活性的姜黄素类化合物。本发明还提供筛选出的姜黄素类似物在制备用于抗前列腺癌治疗的药物中的用途，其中所述筛选出的具有抗前列腺癌功效的姜黄素类似物在说明书中以式(1)表示(也表示为H10)。

背景技术

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。近年来随着生活方式的改变和人口的老龄化及PSA、DRE广泛应用于筛查，前列腺癌的发病率也在不断上升。在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤发病率跃居第三位，己成为影响老年男性健康的一大疾患。因此，探索前列腺癌的发病机制和有效的治疗手段成为研究前列腺癌的热点和难点。前列腺癌传统的治疗方法有前列腺根除术、去势手术、放射疗法及各种雄性激素抑制的内分泌疗法。虽然早期行前列腺癌根治术(RP)是治疗前列腺癌的根本方法，但临床诊断往往较晚，而且体外放射治疗和体内植入治疗等的不断改进，己打破了前列腺切除术(腺体的切除)是达到局部治愈的唯一可靠方法的观念。临床局限高危前列腺癌患者中，虽然相当数量可做RP，但单纯的RP治疗是欠理想的，如无联合治疗，将处于初次治疗失败的危险状态。内分泌治疗虽然能缓解病人的症状，通常易复发，并不再对激素敏感，甚至对化疗也相对抵抗。因此，化疗仍然是目前临床上治疗前列腺癌的必要手段之一。化疗可以减轻癌性疼痛和改善病情进展，但目前理想的化疗方案和期限尚未解决，已知的药物毒副作用较大，给病人带来了巨大的痛苦，降低了生活质量，导致相当多病例用药推迟或中断，影响治疗的预期效果。因而如何减轻化疗药物的毒副作用以及联合中草药的治疗研究已经受到广泛关注。近年来从天然植物中提取抗肿瘤药物已日益引起人们的重视。

姜黄素是从植物姜黄根茎中提取的一种酚性色素。目前己有研究显示其具有多方面的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等。众多学者对姜黄素的抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究，发现了姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，包括前列腺癌，能影响肿瘤发生和发展的多个环节与步骤，抗肿瘤作用机制也是多方面的。姜黄素作为抗肿瘤药物目前已进入临床实验阶段，是一类极有可能成为具有临床应用价值的新型抗癌药物。然而临床前和临床研究表明，姜黄素具有几个缺点，动力学研究由于其生物利用度差，快速代谢和重复口服剂量要求，限制其作为药物候选资格。国内外一些学者正进行姜黄素的结构修饰，合成大量的姜黄素衍生物及其类似物，相比姜黄素提高了稳定性和生物利用度，同时对它们的理化性质和生物活性进行了测定。目前，研究者们以姜黄素为母体结构进行结构改造和药物筛选中，已经获得了一些有价值的结果。然而，姜黄素的结构类似物或衍生物种类繁多，它们的性质各异，由于没有统一的筛选模型和标准，筛选工作并不容易进行。