[发明专利]哌啶或哌嗪构建的二肽化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明设计并合成了一系列结构全新的非共价小分子短肽类蛋白酶体抑制剂，是具有通式(Ⅰ)结构的六元杂环构建的二肽化合物：Ⅰ本发明的六元杂环构建的短肽非共价类化合物具有很好的蛋白酶体抑制活性，对RPMI8226、H929、MM‑1S等多发性骨髓瘤细胞株有极强的体外增殖抑制作用。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体的，本发明涉及一类新的肽骨架中含有一个哌啶或哌嗪环的二肽类化合物、其制备方法和应用，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

无论是在发达国家还是发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病之一，而发展中国家由于其不同的饮食生活习惯和较差的医疗卫生条件，无论是患病人数、死亡人数还是死亡率均要高于发达国家。在中国，2015年预计有429.2万新增肿瘤病例以及281.4万的死亡病例，各种肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，肿瘤的治疗面临着极大的挑战(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的肿瘤发病率和死亡率，也为肿瘤治疗药物提供了广阔的市场空间，2014年全球的抗肿瘤药物市场规模已经达到了600亿美元。在未来，这个市场还会继续扩大。我国的抗肿瘤药物研发，不仅关乎着国内巨大的市场及产生的经济价值，还具有极大的社会价值，开发新型、低毒、高效的抗肿瘤药物关系民生，意义重大。

蛋白酶体是一个真核细胞内广泛分布的巨型蛋白质复合物，具有多种蛋白质水解功能，在细胞内的主要作用是降解细胞不需要的或错误折叠的蛋白质。蛋白酶体参与细胞周期调控、细胞凋亡、细胞信号转导、DNA修复及多种生理功能，对细胞生长、发育起到重要的作用。蛋白酶体通过调控影响细胞信号通路的关键蛋白(如P53,NF-κB)的水平，进而对各种生命活动发挥调节作用，而很多这些调节蛋白(如细胞周期蛋白)在肿瘤的发生生长过程中都发挥着重要作用。蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，影响细胞内多个周期蛋白的降解，促进细胞凋亡。

蛋白酶体抑制剂大多具有短肽结构的特征。目前，已有三个短肽类小分子蛋白酶体抑制剂被FDA批准上市，用于多发性骨髓瘤的治疗，分别是硼酸(酯)肽类化合物Bortezomib、Ixazomib以及环氧酮肽类化合物Carfilzomib，这更加验证了蛋白酶体作为肿瘤治疗靶点的正确性。

硼酸肽和环氧酮肽类蛋白酶体抑制剂有个共同特征，都属于共价结合抑制剂，通过其结构中羧基末端的亲电基团与蛋白酶体发生可逆或不可逆的结合抑制蛋白酶体活性而发挥抗肿瘤作用。而正是因为这种独特的共价结合作用，使得这类抑制剂毒副作用较大。而非共价结合抑制剂主要通过氢键等非共价键与蛋白酶体结合，配体与靶蛋白之间有更快的结合与分离速度，并且具有更好的组织分布特性，有希望在治疗多发性骨髓瘤的同时，在实体瘤上也有更好的应用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是：设计并合成了一系列结构全新的非共价小分子短肽类蛋白酶体抑制剂，以肽骨架结构中并入哌啶或哌嗪环作为其结构特点，并对该类化合物进行了分子及细胞水平的蛋白酶体活性抑制评价及对肿瘤细胞的增值抑制活性评价。结果表明，该类化合物具有比共价结合抑制剂更强的蛋白酶体抑制活性及细胞增殖抑制活性，是极具前景的新型蛋白酶体抑制剂，有望为癌症治疗药物提供了新的选择。

术语定义：

本发明所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是取代或无取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷胺基、卤代的C₁-C₄烷氧基、卤代的C₁-C₄烷胺基。