[发明专利]一种可控性释放药物的人工皮肤的制备方法

说明书

本发明公开了一种可控性释放药物的人工皮肤的制备方法，所述制备方法包括：(1)制备三维多孔结构的生物材料支架；(2)将双极粘性分子涂覆于生物材料支架表面；(3)利用该双极粘性分子吸附药物；(4)将上述材料浸泡于可溶解该支架材料的溶剂中，则原来结合在一起的“支架材料‑粘性分子‑药物”结合体被洗脱，随即在支架表面原位生成合适直径的微球。该微球由“支架材料‑粘性分子‑药物”组成。通过调控微球的降解速率，可以调控药物的释放速率。

技术领域

本发明属于人工皮肤和药物控释领域，具体涉及一种可控性释放药物的人工皮肤的制备方法。

背景技术

药物的可控性释放是药理学和药代动力学领域重要的研究方向。可控性释放药物不但可以使药物达到且维持有效药物浓度，发挥良好的药理学作用，而且避免了间歇性大剂量给药导致的毒副作用。因此，实现药物的可控性释放是药剂学和临床医学领域的重要课题。

对于人工皮肤领域而言，可控性释放杀菌剂、生长因子、维生素等药物的人工皮肤有望提高创面处理效果，改善愈合质量，进而接近天然皮肤的生理要求。在临床实践工作中，临床医师较难处理的创面多为糖尿病导致的足溃疡，或者存在骨质裸露的难愈合创面。以上所述的难愈合创面带来了巨大的经济、医疗、社会负担。深入机制研究发现，难愈合创面的病理学特点是难以生成足够的血管组织。人工皮肤以及促血管化药物的使用，可以显著增加血液循环，加快创面细胞新陈代谢和增殖，最终加快创面愈合速度。

但是，目前人工皮肤产品存在以下不足：

第一，人工皮肤产品中较少应用药物控释技术。目前人工皮肤产品功能较单一，较少应用药物控释技术。如果能使人工皮肤可控性释放促血管生长、抗感染的药物成分，那么该人工皮肤有望进一步提高创面愈合质量、促进愈合速度。为了解决上述问题，可以尝试利用可降解的生物基质包裹药物。随着生物基质的缓慢降解，药物也实现了缓慢释放。蛋白类、肽段类、分子类等药物，半衰期非常短，而且非常容易在体内因为氧化水解而失效。因此，对于上述药物制剂，可控性释放显得尤其重要。尽管我们可以外源性添加该类药物，但是该类药物很容易被体内的多种蛋白酶水解。为了实现上述目的，我们必须提前制备好包裹药物的微球，然后将这些微球转移到人体受药部位。然而，这些微球很难被很好的固定。

第二，人工皮肤产品的材料多数为疏水性，导致细胞难以粘附，进而影响创面愈合疗效。未经表面改性处理的生物材料大多是疏水性的。因为天然生物材料缺少可供细胞、蛋白、多肽等粘附的亲水性基团，所以细胞以及多种药物成分难以有效固定粘附在材料表面。为了解决上述问题，需要进行材料表面改性。文献报道的多种材料表面改性技术中，常用的方法为嫁接亲水性生物基团到三维多孔支架中，如利用功能性羧基或者氨基的进行化学固定，利用静电力进行分子成面的层层自组装，利用肝素等分子进行物理粘附，等等。然而，遗憾的是，上述材料改性技术往往价格昂贵、工艺复杂，且不能广泛适用于所有生物材料。

为了解决上述不足，本发明拟分别通过下述方法解决：

第一，通过制备包裹药物的可降解微球，使人工皮肤能够可控性释放多种不同药物成分。本发明实施例中，实现了人工皮肤可控性释放血管生长因子(具体见后)。

第二，通过涂覆双极粘性分子，促进细胞粘附，加快创面愈合。除此之外，双极粘性分子的使用，也使包裹药物的微球更好的被固定，防止流失。本发明实施例中，选用纤黏连蛋白作为双极粘性分子，对材料进行了表面改性(具体见后)。

发明内容

针对上述情况，本发明目的是针对目前医疗需求，充分利用材料生物学特性，提供一种可控性释放药物的人工皮肤的制备方法。

为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

(1)冷冻干燥技术制备聚己内酯三维多孔支架：