[发明专利]用于口服给予的他喷他多含水药物制剂

说明书

本申请是申请日为2012年03月02日、发明名称为“用于口服给予的他喷他多含水药物制剂”、申请号为201280011672.1的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含他喷他多(tapentadol)或其生理学可接受的盐且适合于口服给予的含水药物组合物。

背景技术

他喷他多是一种中枢神经作用镇痛剂，其具有双重作用模式，作为μ-阿片受体激动剂和作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(参见T.M.Tzschentke等,Drugs of the future(未来药物),2006,12,1053-1061)。他喷他多的固体口服剂型可从现有技术中获知，例如WO 02/067651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/092601、WO 2009/067703、和US 2007-128412。

然而，包含他喷他多的固体口服剂型并不是在各个方面都令人满意，需要有与已知的固体口服剂型相比更有优势的药物制剂。

最终产品中的活性成分的稳定性是制剂师主要关注的方面。通常，药物物质在含水介质中比固体剂型更不稳定，正确地稳定并保存液体含水制剂例如溶液剂、混悬剂和乳剂是重要的。在这些产品中可发生酸碱反应、酸或碱催化、氧化和还原。这些反应可能是由药物物质-成分的相互作用、成分-成分的相互作用或容器-产品的相互作用引起的。对于pH敏感的化合物来说，任何这些相互作用可能改变pH并可能导致沉淀。

氧化不稳定药物物质或维生素、精油和几乎所有脂肪和油可以通过自氧化被氧化。这类反应可以由热、光、过氧化物或其它不稳定化合物或重金属例如铜或铁引发。

可以通过使用螯合剂例如EDTA使痕量金属的作用最小化。抗氧化剂可以通过在自由基形成时与其快速反应(淬灭)来阻碍或延缓氧化。常见的抗氧化剂包括没食子酸丙酯、辛酯和十二酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，抗坏血酸，抗坏血酸钠，单硫代甘油，焦亚硫酸钾或钠，丙酸，没食子酸丙酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和生育酚或维生素E。

除了使药物制剂稳定抗化学和物理降解外，液体和半固体制剂，特别是多剂量制剂，通常必须防止微生物污染。与固体制剂相反，含水溶液剂、糖浆、乳剂和混悬剂通常为微生物例如霉菌、酵母和细菌(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E.Coli)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger))提供了极好的生长介质。这些微生物的污染可能发生在制造过程中或者从多剂量制剂中取一次剂量时。当制剂中存在足量的水时这些微生物开始生长。

眼用和注射制剂通常通过高压蒸汽或过滤进行灭菌。但是，它们中许多要求存在抗菌防腐剂以在它们规定的保存期限内保持无菌条件，特别是对于多剂量制剂。

当需要防腐剂时，基于数种考虑进行选择，具体为使用部位是内服、外用或眼用(更多细节可以参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy(药学科学与应用),第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005)。

许多用于口服给予的液体制剂，特别是多剂量制剂，包含对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯(甲基-4-羟基苯甲酸酯)和对羟基苯甲酸丙酯(丙基-4-羟基苯甲酸酯)。例如，在德意志联邦共和国中，包含对羟基苯甲酸酯的液体口服制剂以下列商标商品化：ben-u-Cetirizin-Pipamperon和其它商品化的液体制剂包含山梨酸或其钾盐作为防腐剂，例如布洛芬液体制剂和吗啡液体制剂。

由于这些制剂中辅剂和添加剂的数量，推荐将所有成分列在容器上以减少当给予这些产品时过敏患者面临的风险。