[发明专利]一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，所述组蛋白酶抑制剂结构如式I所示，所述式I化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖的作用，可用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

哒嗪酮，又称3-羟基哒嗪，是一种含有两个相邻氮原子的六元杂环。其有一个重要的衍生物—4,5-苯并哒嗪酮(酞嗪酮)，其结构如下所示：

N-N键的合成在生物合成途径中较为困难，因此哒嗪酮及其衍生物在天然产物中比较少见。其来源主要来自于有机合成。尽管如此，哒嗪酮类化合物的合成、衍生化以及其在医药、农药和材料等领域的应用在过去二三十年中被广泛研究和报道。尤其是在生物医药方面，哒嗪酮类化合物被发现具有广泛的生物活性，如抗炎镇痛、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、心血管活性、抗溃疡、抗糖尿病、抗肥胖以及神经保护等活性。而且目前已有多个含有哒嗪酮骨架的药物被批准上市。然而，在目前哒嗪酮所涉及的上市及临床药物中，并没有涉及表观遗传相关的靶点，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物设计中。

组蛋白的乙酰化和去乙酰化一直是近年来研究的热点，它的修饰主要发生在组蛋白或非组蛋白N端的赖氨酸与精氨酸残基上，在机体内是一个动态平衡的过程。组蛋白的乙酰化是在组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases，HATs)的作用下，乙酰辅酶A上的乙酰基被转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上的过程，从而致使本应该带有正电荷的氨基上的电荷被消除，而带有负电荷的DNA的构象则更利于展开，这样核小体结构变得松弛，进而促进了转录因子和协同转录因子与DNA的接触，由此可见，该过程可以激活某些特定基因的转录过程，比如抑癌基因。组蛋白去乙酰化过程则恰好相反，该过程是在组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)的作用下，将组蛋白赖氨酸残基末端的乙酰基移掉后恢复了组蛋白的正电性，与带负电荷的DNA之间的吸引力增加，促使核小体结构变得紧密而导致转录过程受到抑制。目前在人体中发现了HDACs家族共有18个成员，根据其结构，功能及分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1,2,3和8),II类(IIa:HDAC 4,5,7和9；IIb：HDAC 6和10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIR 1-7)是NAD+依赖性的。

随着对去乙酰化酶的深入研究与探索，发现HDACs的去乙酰化作用不仅表现在对组蛋白上，同时对例如转录因子等影响细胞稳定性的非组蛋白也有去乙酰化修饰的现象。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病等，其中癌症无疑是对人类生命健康威胁最严重的疾病。研究表明，HDAC抑制剂(HDAC inhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞分化与凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。针对不同的癌症类型，目前已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物上市及处于临床阶段。

发明内容

本发明提供一种以哒嗪酮为母核结构的具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的作用的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式I化合物是一类新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的作用。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，