[发明专利]一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其制备方法，每摩尔头孢哌酮钠含1/2摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在7.52±0.2°，10.13±0.2°，14.33±0.2°，17.99±0.2°，18.63±0.2°，19.83±0.2°，20.41±0.2°，21.53±0.2°，25.01±0.2°，26.44±0.2°处有特征峰。将头孢哌酮钠粗品溶于水，经活性炭吸附，脱炭，滤液中加入溶析剂，析晶，得到头孢哌酮钠晶体；将晶体溶于甲醇和水的混合溶液中，加入晶种，析晶，得到1/2水头孢哌酮钠化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/2水头孢哌酮钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好，具有更广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)化学名称为(6R,7R)-3-[[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，是第三代头孢菌素类药的代表。1981年由日本富山公司开发，1982年Pfizer公司首次在美国上市。结构式如下：

头孢哌酮钠主要通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，因此上市以来，在临床上得到广泛的应用。

目前国内的头孢哌酮钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢哌酮钠。

为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好的头孢哌酮钠显得尤为重要。

天津大学王静康教授等人的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。

本发明将上述药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢哌酮钠的制备过程中，用于解决头孢哌酮钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢哌酮钠水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢哌酮钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢哌酮钠化合物，即每摩尔头孢哌酮钠化合物含1/2摩尔水，分子式C₂₅H₂₆N₉NaO₈S₂·1/2H₂O，分子量676.66，结构式如(I)所示：

本发明所述的1/2水头孢哌酮钠化合物，制备包括以下步骤：

将头孢哌酮钠粗品溶于水中，水浴控温，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；用酸调节滤液的pH值；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤，用乙醇洗涤滤饼；将滤饼溶于甲醇和水的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶；过滤，过滤物用乙醇洗涤，干燥，得头孢哌酮钠化合物。

上述所述的方法中，反应搅拌速度为100～500r/min，优选200～300r/min。

上述所述的方法中，所述水浴温度为20～40℃，优选30～35℃。