[发明专利]一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途

说明书

本发明涉及一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途。具体而言，本发明涉及一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物在制备治疗抗HER2治疗耐药癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗抗HER2治疗耐药癌症的药物中的用途。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织统计，全球每年约有120万女性被诊断为乳腺癌，且每年乳腺癌的发病率以5％～20％的速度上升。

它的发病常与遗传有关，以及40～60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1～2％的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。

已知有许多因素会诱发此病，主要有下列因素：①年龄：在女性中，发病率随着年龄的增长而上升，在月经初潮前罕见，20岁前亦少见，但20岁以后发病率迅速上升，45～50岁较高，但呈相对的平坦，绝经后发病率继续上升，到70岁左右达最高峰。死亡率也随年龄而上升，在25岁以后死亡率逐步上升，直到老年时始终保持上升趋势；②遗传因素：家族的妇女有第一级直亲家族的乳腺癌史者，其乳腺癌的危险性是正常人群的2～3倍；③其他乳房疾病；④月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁者发病的危险性为年龄大于17岁者的2.2倍；⑤绝经年龄：绝经年龄大于55岁者比小于45岁的危险性增加；⑥第一次怀孕年龄：危险性随着初产年龄的推迟而逐渐增高，初产年龄在35岁以后者的危险性高于无生育史者；⑦绝经后补充雌激素：在更年期长期服用雌激素可能增加乳腺癌的危险性；⑧口服避孕药；⑨食物：尤其是脂肪饮食，可以增加乳腺癌的危险性；⑩饮酒，体重增加可能是绝经期后妇女发生乳腺癌的重要危险因素。

目前，乳腺癌的治疗方案的选择以及疗效取决于多种因素：①手术治疗：手术治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一，对病灶仍限于局部或区域淋巴结者的首选治疗方法是手术。②放射治疗：近年来，随着放射设备和技术的改进提高以及放射生物学研究的进展，放射可使局部肿瘤获较高剂量，而周围正常组织损伤较少，放射治疗效果明显提高。③内分泌治疗：其作用较化疗慢，要获得缓解常需数周。内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关，但与肿瘤细胞的分化及激素受体情况有关。④化学药物治疗：乳腺癌是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一，化疗在整个治疗中占有重要的地位。

而低毒性的多靶点抗肿瘤药物是目前药物研发的趋势。受体酪氨酸激酶

ERBB2属于表皮生长因子受体(EGFR，ERBB)蛋白家族。此家族包括4个受体(ERBB1-4，也被称为ERBB1-4)。ERBB家族受体是一类参与生长因子信号转导的跨膜蛋白，它们具有相似的拓扑结构：其中包括糖基化的细胞外部分为配体结合区、疏水性的单次跨膜区、以及细胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。这些受体在很多组织中表达，包括上皮细胞，间质细胞，神经组织。在正常生理状况下，其激活受到其配体严格的控制。和配体结合后，受体间形成同二聚体或异二聚体，然后促使其胞内一些酪氨酸残基磷酸化。这些磷酸化的残基作为结合位点能招募很多功能蛋白，激活下游信号通路，包括MAPK通路，PI3K-AKT通路和STAT通路等。ERBB活化后，产生非常广泛的细胞生物学反应，包括分化、增殖、侵袭和转移。它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。60％的肿瘤中存在一个或多个ERBB受体过表达，其中ERBB2在20-30％的乳腺癌病人中高表达。ERBB阳性的肿瘤病人通常病情会更加恶化，预后不好。因此ERBB家族受体已经成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。