[发明专利]含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP抑制剂、其制法及医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类4‑(4‑氟‑3‑(1,2,3,4‑四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑2‑羰基)苄基)酞嗪‑1(2H)‑酮类衍生物(I)，其中R的定义同说明书，本发明还公开了它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，药效学试验证明，本发明的化合物具有PARP抑制活性，可用于作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类4-(4-氟-3-(1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮类衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1与PARP-2结构非常相似，许多抑制剂对两者同时有效，也有对PARP-1/-2 选择性抑制研究的报道，但损伤修复过程近90％的功能是由PARP-1完成的。PARP-1能识别并结合到DNA发生损伤的缺口部位，并迅速催化NAD⁺分解成尼克酰胺和ADP-核糖，再以 ADP-核糖为底物，使核受体蛋白与ADP-核糖形成多聚物从而启动DNA的损伤修复。PARP-1 抑制剂作为增敏剂来提高抗肿瘤药物疗效具有良好的前景，由于大部分抗肿瘤药都是以造成DNA损伤的机制来抑制肿瘤细胞的生长，而PARP-1可以修复损伤的DNA使被抑制的肿瘤细胞产生一定的耐药性，因此通过PARP-1抑制剂与化疗药物的联用能达到降低给药量和增强疗效的作用。同时，有临床前研究表明，PARP-1抑制剂在BRCA1/2基因突变的肿瘤中发挥了合成致死的作用，使其除了可作为一般肿瘤的放化疗增敏剂外，还可作为某些如BRCA1/2 突变肿瘤的单一治疗剂。奥拉帕尼于2014年由美国FDA和欧洲EMA批准上市，这是第一个临床应用的PARP-1抑制剂。

发明内容

本发明公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。

其中R可以是单取代、双取代或三取代，R代表H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃、或

R优选代表F、CH₃、或

本发明优选的部分化合物如下：

本发明通式(I)化合物可用下列方法制备：

其中当R为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃时，包括：

如果从起始原料II制备，方法包括：

其中：

由化合物II与甘氨酸经缩合-环合反应制备化合物III的过程，所用的酸选自3mol/L～10 mol/L盐酸，优先5mol/L～6mol/L盐酸；反应温度为80℃～115℃，优先95℃～105℃。