[发明专利](R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法。

背景技术

4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明(CN 106166150 A)，(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS 68252-28-8)，在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。为有效将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法及晶型研究较少，尚未有(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型披露。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法，本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所提供的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型称为“晶型I”。

本发明的目的是这样实现的：

一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用如下步骤：将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺用甲醇或丁酮溶解，形成过饱和溶液，然后在-12℃～-21℃的低温环境中结晶，过滤，干燥，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I；所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I在衍射角度2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、30.96±0.2°有衍射峰。

根据本发明的一个实施方案，上述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用如下步骤：

在甲醇或丁酮中以5mg/mL-80mg/mL的浓度加入(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，不断搅拌，30℃～65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-10℃～-25℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I。

根据本发明的一个实施方案，上述低温环境优选-14℃～-21℃。

根据本发明的一个实施方案，上述干燥条件优选为35-60℃，相对湿度为0-40％，干燥2-10h。

根据本发明的一个实施方案，上述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用如下步骤：

在甲醇或丁酮中以5mg/mL-80mg/mL的浓度加入(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，不断搅拌，35℃～60℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-15℃～-20℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在60-75℃、相对湿度为0-35％条件下干燥3-7h，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为22.16±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为17.54±0.2°、16.66±0.2°、30.96±0.2°的相对峰强度不小于80％。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I在衍射角度2θ为16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I在衍射角度2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。