[发明专利]一种含藤黄酸的还原敏感型复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种含藤黄酸的还原敏感型复合物，由藤黄酸和还原敏感型纳米载体组成，所述藤黄酸通过疏水作用载入还原敏感型纳米载体内部；所述还原敏感型纳米载体由壳聚糖衍生物通过疏水作用组成；所述壳聚糖衍生物，结构式为：；所述还原敏感型复合物呈球状，粒径为10‑200nm。本发明还提供了一种上述含藤黄酸的还原敏感型复合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物通过血管、肌肉注射或口服途径给药。本发明的含藤黄酸的还原敏感型复合物，制备工艺简单；对有效成分藤黄酸的溶解性和载药量，均匀度好、包封率高，可提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度；降低了藤黄酸对正常细胞的毒害作用，毒副作用低、安全性好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含藤黄酸的还原敏感型复合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症在全球范围内已成为严重威胁人类生命健康的多发疾病和常见疾病，其发病率在世界范围内逐年递增，而这一点在我国也较为显著，在一些地区，癌症的死亡率已经超过心血管疾病，成为人类健康的第一大威胁。目前临床主要依靠化学药物治疗癌症。但大多数抗肿瘤化学药物具有水溶性较差，难于制备适宜制剂，生物利用度较低，体内代谢快，且维持有效血药浓度的时间较短等缺点。目前多使用制成聚合物胶束、脂质体、包合物以及添加表面活性剂等方法来增加化学药物的溶解度，但是有些低分子表面活性剂，例如紫杉醇市售制剂－紫杉醇注射液 (Taxol) 中聚氧乙烯蓖麻油，具有较强的毒副作用，容易引起组胺释放，产生急性过敏性反应，严重时可致死。有些脂质体及包合物也存在靶向分布不好、载药量低、不稳定等问题。因此，研究高效、低毒的抗肿瘤药物新剂型众望所归。

藤黄酸是中药藤黄中主要有效成分之一。传统中医认为，藤黄味酸，涩，性凉，大毒，有解毒消肿，杀虫止血的功效，主治痈疽、肿毒、恶疮、跌打损伤等。近年来研究发现该药可通过多种机制起到抗肿瘤效果，是一种多靶点的抗肿瘤天然药物。但是鉴于生药藤黄毒性巨大，临床应用受到限制。然而藤黄酸是藤黄中主要抗肿瘤活性物质之一，具有较强的抗肿瘤作用，能通过抑制细胞的增殖，引起细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤的侵袭和转移等多途径达到抗肿瘤的目的，且抗瘤谱广、毒性较低，在有效剂量范围内对荷瘤动物的造血功能及免疫功能无明显影响，故有望成为一种新结构类型的高效低毒抗肿瘤药物。但藤黄酸水溶性差、血管刺激性强、体内消除半衰期短、对肿瘤细胞无选择性等缺点限制了其在临床上的应用。

壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化衍生物，是天然界唯一带有正电荷的多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，且来源广泛、性质稳定。壳聚糖分子链上带有大量活性氨基和羟基，易于化学修饰而改善其物理化学性质。

聚合物胶束是通过自组装过程形成的两亲性共聚物胶束体系。在水溶液中，两亲性嵌段共聚物或A-B型接枝共聚物能自组装形成核－壳结构的球形胶束。胶束内核由疏水嵌段形成，可以稳定地运载和贮存难溶性药物，外面覆盖了一层亲水性嵌段链，能稳定地存在于水性介质或体液中，对疏水性内核起稳定作用。此外聚合物胶束还有载药范围广、载药量大、结构稳定、具有优良的组织渗透性，体内滞留时间长，能使药物有效地到达靶点，安全性高，便于生产等优势。

近年来，药理学家研究发现，肿瘤组织由于其代谢异常，导致了其细胞质、线粒体及细胞核内具有高浓度的还原型谷胱甘肽（GSH）（2-10mM），是正常细胞内环境GSH浓度的4倍以上，是细胞外液及循环系统的100-1000倍（2-20μM），因此表现为独特的强还原生理特征。因此，可利用该独特的高浓度的还原型谷胱甘肽环境设计还原敏感触发释药功能的聚合物纳米载药胶束，纳米粒到达胞浆后，载体被病灶细胞内高浓度还原性物质谷胱甘肽破坏，从而导致药物快速从胶束中释放出来，作用于病灶部位，可显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度。还原敏感型壳聚糖衍生物聚合物胶束载体用于包载藤黄酸尚未见文献和专利报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备工艺简、稳定性好、毒副作用低的含藤黄酸的还原敏感型复合物。

本发明的另一个目的是提供上述复合物的制备方法。