[发明专利]一种2‑（4‑叔丁氧羰基‑哌嗪基）‑2‑（1‑萘基）乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到2-（4-叔丁氧羰基-哌嗪基）-2-（1-萘基）乙酸（CAS：885274-72-6）的合成。

背景技术

2-（4-叔丁氧羰基-哌嗪基）-2-（1-萘基）乙酸作为医药中间体得到广泛应用。但是迄今为止关于其工业化合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-（4-叔丁氧羰基-哌嗪基）-2-（1-萘基）乙酸的合成方法， 主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。

本发明的技术方案为：一种2-（4-叔丁氧羰基-哌嗪基）-2-（1-萘基）乙酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，在过氧化苯甲酰的催化作用下，1-萘乙酸甲酯在四氯化碳中和N-溴代丁二酰亚胺反应，得到化合物1；第二步，化合物1在 N,N-二甲基甲酰胺中和N-叔丁氧羰基哌嗪反应，搅拌过夜，得到化合物2； 第三步，化合物2在四氢呋喃和水的混合溶液中，室温下和氢氧化锂反应，水解得到得到目标化合物3。合成线路如下：

。

上述反应中，步骤1中在过氧化苯甲酰的催化作用下，1-萘乙酸甲酯在四氯化碳中和N-溴代丁二酰亚胺反应时间为1-3小时，优选反应时间为2小时；反应温度为70-90℃，优选反应温度为80℃；步骤3用2 N盐酸酸化至pH等于5。

本发明的有益效果是：所用试剂便宜，反应条件简单，中间体无需色谱柱纯化。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入1-萘乙酸甲酯 （21.0 g, 105 mmol）， 四氯化碳 （200 mL）， N-溴代丁二酰亚胺（20.6 g, 115.5 mmol）和过氧化苯甲酰（2.5 g, 10.5 mmol）。反应液在80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤除去固体，滤液旋干；残留物溶于乙酸乙酯（200 mL），依次用质量百分浓度10%柠檬酸水溶液（50 mL），饱和碳酸氢钠水溶液（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）；硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到棕色液体，化合物1 （26.0 g, 93.2 mmol, 89%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.10 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), (s, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 279.32 [M+H]⁺；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1 （26.0 g, 93.2 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺（50 mL），N-叔丁氧羰基哌嗪（19.1 g, 102.5 mmol）和碳酸钾 （25.7 g, 186.2 mmol）；反应液室温搅拌过夜。加入水（100 mL）稀释，乙醚萃取 （30 mL x 3）;有机相合并，用饱和食盐水 （50 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到棕色液体，化合物2 （35.0 g, 91.3 mmol, 98%）。 LC-MS (ESI): m/z 385.26 [M+H]⁺；

步骤3：

向三口烧瓶中加入化合物2 （35.0 g, 91.0 mmol），四氢呋喃（200 mL）和氢氧化锂的水溶液（7.6 g, 182 mmol，溶于50 mL水）；室温搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用2 M盐酸溶液酸化至pH等于5，用乙酸乙酯萃取（40 mL x 3）。有机相合并，用饱和食盐水 （150 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产品经过硅胶柱色谱分离（二氯甲烷:甲醇体积比 = 10:1），得到白色固体，目标化合物3 （27.5 g, 73.9 mmol, 81%）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.67 (br, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 371.56 [M+H]⁺。

实施例2，步骤1：1-萘乙酸甲酯在四氯化碳中和N-溴代丁二酰亚胺，过氧化苯甲酰反应时间为1小时，反应温度为90℃；其余同实施例1。

实施例3，步骤1：1-萘乙酸甲酯在四氯化碳中和N-溴代丁二酰亚胺，过氧化苯甲酰反应时间为3小时，反应温度为70℃；其余同实施例1。