[发明专利]一种甾体21位羟基氯代或溴代方法

说明书

本发明公开了一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，以式A化合物为起始物，在SO2存在下，通过与氯代或溴代试剂反应制备式B化合物。本工艺条件温和，环境友好，所用试剂易得，易操作，成本低，收率高，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种甾体21位羟基氯代或溴代的方法，属于制药技术领域。

背景技术

21位羟基氯代或溴代甾体化合物是一种重要的甾体药物或药物中间体结构，用途广泛。

目前已有多篇文献报道甾体21位羟基氯代或溴代的方法，介绍如下：

US4273770等采用21位羟基磺化后再进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是采用两步反应，反应收率低，仅有30～40％，而且容易引入基因毒性杂质；US4113680以DMSO为反应溶剂，以丙酰氯为氯代试剂，该方法的缺点是底物比较单一，反应选择性不高；

WO2005/044759使用三苯基膦作为催化剂，进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是三苯基膦不易去除，不利于生产；SYNTHETIC COMMUNICATIONS,23(15),2199-2211(1993)通过Vilsmeier试剂进行氯代，该方法的缺点是Vilsmeier较为昂贵，不利于生产。

可见以上方法存在工艺繁琐，收率低，试剂价格昂贵、底物可选择性不高等不足，因此，开发一种新的甾体21位羟基氯代或溴代方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和，环境友好的甾体21位羟基氯代或溴代的方法。

本发明的技术方案是：

一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，以式A化合物为起始物，在SO₂存在下，与氯代或溴代试剂反应生成式B化合物，所述氯代或溴代试剂选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、苯甲酰氯、苯甲酰溴、氯化锂、溴化锂、四溴化碳、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因中的一种，优选氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺中的一种，

为单键或双键

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇彼此独立地选择且其中：

R₁＝α-OH、β-OH、-H或＝O

R₂＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H

或R₁和R₂可一起形成9β，11β-环氧

R₃＝-F、-Cl、-CH₃或-H

R₄＝-H、α-OH、α-OCOOR₆，R₆为六个碳以内的烷基、烷氧基或呋喃基

R₅＝-H、α-OH、α-CH₃或β-CH₃

或R₄和R₅可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：

其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；

R₇＝Cl，Br

当R₂＝α-Br或α-F时，R₁＝β-OH