[发明专利]一种咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物，及在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。本发明的咪唑吡啶胺苯基衍生物是理想的高效BTK抑制剂，可用于治疗或预防类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、过敏、哮喘、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性红斑狼疮等疾病。

技术领域

本发明涉及一种咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。

背景技术

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)是酪氨酸激酶TEC家族成员，在B细胞活化和细胞传导中发挥重要作用。B细胞受体(BCR)是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以引起失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，从而导致多种自身免疫疾病和炎症疾病。

BTK在BCR的膜近端和紧接下游，BTK缺乏可以阻断BCR信号传导。因此通过抑制BTK能够提供一种阻断B细胞介导的疾病的有效治疗途径。BTK抑制剂可以用于类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、过敏、哮喘、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性红斑狼疮等疾病的治疗。

目前研发得最快的两个BTK抑制剂为依鲁替尼(Ibrutinib)和ACP-196(Acalabrutinib)。前者已于2013年由FDA批准上市，用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等的治疗。后者目前处于III期临床中。

这两个BTK抑制剂均存在一些毒副作用，分别表现为：血小板减少症、血红蛋白减少、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、乏力、头痛、肌肉骨骼痛、血管神经性水肿、上呼吸道感染、恶心、青紫、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、腹痛、呕吐和食欲下降等。其中依鲁替尼相对ACP-196毒副作用要大许多(Acalabrutinib(ACP-196)in Relapsed Chronic LymphocyticLeukemia(The New England Journal of Medicine，374；4，2016))。

这些毒副作用的产生的原因是药物对激酶的选择性不高，半衰期长。

在文献Acalabrutinib(ACP-196)in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia(The New England Journal of Medicine，374；4，2016)中披露了EGFR/ITK/TEC这三个激酶有明确的副反应相关性。

在会议论文Presented at the 2nd International Conference on NewConcepts in B-Cell Malignancies；9-11September 2016；Estoril,Portugal中披露了依鲁替尼的半衰期为6小时，ACP-196的半衰期为1.13小时。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其具有较低的毒副作用，是理想的非可逆性BTK抑制剂。

本发明同时还提供咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明的一个目的是提供一种具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，

其中：Z选自NH、CO或O；

R₁为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基或卤素独立地取代；