[发明专利]叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3;4-b]吡啶甲酸酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种(4aS,7aS)‑叔丁基6‑苯甲基‑4‑氧亚基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑1‑甲酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1（1‑叔‑丁基3‑乙基4‑氧亚基哌啶‑1,3‑二甲酸基酯）和2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物。本发明产物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。

技术领域

本发明涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。

背景技术

化合物(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（CAS:1310381-21-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4。反应式如下：

第一步反应温度为室温；第二步所述低温为0-10摄氏度；第三步反应是用20%质量百分浓度盐酸做溶剂，化合物3在盐酸中先20摄氏度反应2小时，再回流过夜。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，通过三步合成(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，该方法路线短，收率可达 12%，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：

氮气保护下，在16摄氏度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(461 g, 2.03 mol）的二氧六环（2.0 L）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物 1 (500 g, 1.85 mol) 的二氧六环溶液中。混合物在16摄氏度搅拌过夜。TLC（DCM/MeOH体积比 = 20/1, R_f = 0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500 mL x 2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（600 mL x 3）洗涤，得到白色固体化合物2 (160 g, 收率35%)。