[发明专利]一种2;3;5;6-四取代对称吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,3,5,6‑四取代对称吡啶的制备方法，具体为以β‑酮酯作为反应底物，以金属铜化合物作为催化剂，以过氧化试剂作为氧化剂，以无机铵盐作为氮源，以N‑甲基酰胺类作为有机溶剂（同时也作为碳源），通过碳氢碳氮消除、脱水缩合和氧化芳构化反应制备得到对称的2,3,5,6‑四取代吡啶。本发明公开的制备方法具有原料易得、催化剂廉价低毒、催化效率高、底物范围广、操作简单方便和绿色环保等特点。

技术领域

本发明涉及一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法。

背景技术

吡啶是一类在天然产物、功能材料和医药化学中非常重要且有价值的含氮杂环化合物。尤其，多取代对称吡啶由于其好的生物活性可以作为杀真菌剂和除草剂。除此之外，对称吡啶也可以用做过渡金属催化有机反应中的氮配体。

传统方法一般都是通过1,3-二羰基化合物、甲醛和无机铵盐经由缩合和氧化芳构化来合成2,3,5,6-四取代对称吡啶(J.-J.Xia and G.-W.Wang,Synthesis,2005,2379；M.Nasr-Esfahani,B.Karami and M.Behzadi,J.Heterocyclic Chem.,2009,46,931；S.Chen,M.S.Hossain and F.W.Foss,ACS Sustain.Chem.Eng.,2013,1,1045；H.T.Abdel-Mohsen,J.Conrad and U.Beifuss,Green Chem.,2012,14,2686)，然而产率普遍较低且底物范围较窄。2014年，Guan等人以酮肟乙酸酯和N,N-二甲基甲酰胺为原料，在钌催化下合成了2,3,5,6-四取代对称吡啶(M.-N.Zhao,R.-R.Hui,Z.-H.Ren,Y.-Y.Wang and Z.-H.Guan,Org.Lett.,2014,16,3082)。但是反应中使用了昂贵的金属钌，底物需要两步预先合成且吡啶环2位的取代基只能是芳基基团。近来，Wu等人以α-取代苯乙酮、甲酸铵和二甲亚砜为原料，在当量碘和硝酸铜促进下合成了2,3,5,6-四取代对称吡啶(X.Wu,J.J.Zhang,S.Liu,Q.H.Gao and A.X.Wu,Adv.Syn.Catal.,2016,358,218)。然而反应需要化学计量的铜盐和碘，不够经济绿色，而且吡啶的2位取代基也只能是芳基基团。因此，综合以往的合成方法，我们发现这些方法普遍存在着原料不易得、底物范围狭窄、不够经济绿色等缺点。因此，发展一种使用廉价高效的催化剂、底物范围广、操作简单和环境友好的制备2,3,5,6-四取代对称吡啶的新方法是十分有价值的。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2,3,5,6-四取代对称吡啶的方法，使反应更绿色环保，更经济、更实用。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法，在反应容器中加入β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂、无机铵盐和N-甲基酰胺类有机溶剂，所述β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂和无机铵盐的物质的量之比1：0.1：2：1～3，在110～130℃的条件下反应24小时，反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2,3,5,6-四取代对称吡啶。

所述β-酮酯的化学结构通式为：其中R¹为甲基、乙基、异丁基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基中的一种；R²为不同取代基取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基中的一种。

所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜、氯化酮、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种。

所述过氧化试剂为叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯中的一种。

所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。